K2-vitamin har betydning ved en række sygdomme

I løbet af de seneste par år har K-vitamin vist sig at være interessant inden for en række sygdomme
(Tabel 1).

Formålet med denne artikel er at skabe et overblik over effekten af K₂-vitamin ved en række sygdomme og redegøre for forekomsten af evidens for supplement til forskellige grupper af patienter.

Det er mere end 75 år siden, at biokemikeren Henrik Dam opdagede, at et fedtopløseligt stof havde betydning for blodets koagulationsevne, hvilket indbragte ham Nobelprisen i 1943 [1]. Pga. relationen til blodets koagulation døbte han stoffet K-vitamin. Efterfølgende forskning viste, at K-vitamin er en gruppe af stoffer, som inddeles i K₁-vitamin, K₂-vitamin og flere syntetiske varianter, hvor der i dag er kendt i alt 15 kemisk forskellige, men naturligt forekommende vitaminer (Figur 1). Alle K-vitaminerne indeholder en menadionring med en sidekæde af varierende længde. K₁-vitamin kaldes fytomenadion/fyllokinon/phylloquinone og findes overvejende i grøntsager, frugt, bær, sojabønner, specielle ostetyper [2, 3] og i lægemidlerne Konakion, Menadion og Vitalipid. K₂-vitamin har et varierende antal isoprengrupper (n = 1-14, MK-n), hvoraf menakinon-4/menaquinone-4 (MK4) og menakinon-7/menaquinone-7 (MK7) er de mest undersøgte. MK4 dannes dels af tarmbakterierne og dels i perifert væv [2-4], mens MK7 er resultatet af bakteriel fermentering af animalske produkter og især sojaproduktet natto.

Der optages kun en lille del af den indgivne mængde K₁-vitamin gennem kosten. Absorptionen foregår via kylomikronerne fra enterocytterne og er afhængig af fedtmængden i kosten samt galde- og pancreasfunktionen, da K-vitamin er et fedtopløseligt vitamin. Størstedelen optages i tyndtarmen og en mindre del af K₁-vitamin optages fra colon. Transporten til lever og det ekstrahepatiske væv foregår ved binding af K₁-vitamin til triglyceridholdige lipoproteiner, mens K₂-vitamin i højere grad transporteres bundet til lavdensitetslipoprotein og højdensitetslipoprotein [2, 4, 5]. K₁-vitamin og MK4 har kort halveringstid i størrelsesordenen få timer, mens halveringstiden for MK7 er få dage [2, 4, 5]. Biologisk indgår K-vitaminerne i karboxylering af glutaminsyrekæder (GLU), hvorved der dannes gammakarboxyglutaminsyrekæder (GLA) (Figur 2), hvilket er afgørende for aktivering af en række proteiner, heriblandt en række koagulationsfaktorer, osteokalcin og underkarboxyleret (uc) osteokalcin, matrix gammakarboxyglutaminsyrekædeprotein (MGP) samt uc-MGP (Figur 2) [4-6]. Der findes stor variation i den anvendte nomenklatur, hvorfor det er vigtigt at have fokus på dette. I interventionsstudier med K₂-vitamin anvender man i dag hovedsageligt MK7, mens man tidligere hovedsageligt anvendte MK4.

K₂-VITAMIN OG ANTIKOAGULATION

I mere end 40 år har hæmning af koagulationssystemet ved behandling med K-vitaminantagonister som f.eks. warfarin været en meget vigtig profylaktisk behandling ved venøs tromboembolisk sygdom [2, 4, 5]. Resultaterne af flere studier tyder på, at behandling med K-vitaminantagonister hæmmer MGP-karboxyleringen, hvilket medfører forøgede kalcifikationer af den arterielle karvæg [7, 8]. Et dagligt supplement af K₁-vitamin er i nogle studier påvist at stabilisere international normaliseringsratio (INR) under antikoagulans (AK)-behandlingen hos patienter med stor variation i INR, men der er endnu ikke konsensus om dette [3, 9]. Theuwissen et al [10] har påvist, at små doser K₂-vitamin har stor betydning ved AK-behandling, hvorfor K₂-vitamin bør undgås til patienter, der er i AK-behandling. Ud fra den nuværende viden om K₂-vitamins fysiologiske funktion, bør supplement med K₂-vitamin ikke interferere med effekten af orale direkte AK-hæmmere (dabigatranetexilat, rivaroxaban og apixaban), hvorfor denne kombination bør kunne benyttes, men evidensen findes ikke.

K₂-VITAMIN OG OSTEOPOROSE

K₂-vitamin stimulerer osteoblasterne til knoglenydannelse ved at medvirke ved gamma-karboxyleringen af uc-osteokalcin til osteokalcin (Figur 2 + Figur 3)
[2, 4, 5]. Endvidere er K₂-vitamin ligand for steroidxenobiotikreceptoren, som kan inducere syntesen af mRNA for en række osteoblastproteiner, som basisk fosfatase, osteopontin og osteoprotegrin [11]. Japanerne har i mange år spist natto, som består af fermenterede sojabønner med meget højt indhold af MK4, og japanere har en lavere frekvens af osteoporose end befolkningen i Skandinavien [12]. Det er omdiskuteret, hvorvidt K-vitamin er effektivt til forebyggelse af fald i knoglemineraldensitet (BMD). Fang et al har foretaget en metaanalyse af de foreliggende studier og fundet effekt af K-vitamin på lumbal BMD, men ingen overbevisende effekt på hofte-BMD [13]. Der er dog stor variation mellem studieforholdene med mange mulige årsager til forskel i effekt, bl.a. forskellige typer K-vitamin. I enkelte undersøgelser har man påvist, at jo længere tid man anvender AK-behandling, desto større er risikoen for at få osteoporose [3]. I en gennemgang af randomiserede studier med K₂-vitaminintervention viste en række mindre studier gavnlig effekt på frakturincidens, mens et større studie ikke viste nogen effekt [14]. I et nyere studie af Knapen et al [12] er det påvist, at tre års behandling med 180 mikrogram K₂-vitamin (MK7) dagligt førte til højere BMD hos postmenopausale kvinder end hos en kontrolgruppe.

K₂-VITAMIN OG HJERTE-KAR-SYGDOMME

I Rotterdamstudiet [15] fulgte man 4.807 hjerte-kar-raske personer igennem ti år blandt andet med kostspørgeskemaer. Personerne med den højeste kvartil af K-vitaminindtag havde en relativ risiko for at dø af hjerte-kar-sygdom på 0,43 i forhold til den laveste kvartil. Undersøgelsen viste samtidig en vaskulær effekt, hvor et højt indtag af K₂-vitamin var associeret med reduceret stivhed og forkalkninger i blodkarrene [15]. Weijs et al [8] fandt øget grad af arteriel kalcifikation bedømt ved koronar CT hos patienter, der havde atrieflimren og var i behandling med K-vitaminantagonister. Forskellen var signifikant over for aldersmatchede kontrolpersoner. Gast et al [16] påviste i Prospect-EPIC-studiet med deltagelse af 16.057 patienter, at et højt indtag af K₂-vitamin var associeret med en lavere forekomst af hjerte-kar-sygdom end et lavt indtag, hvilket resulterede i en hazard ratio på 0,91 pr. 10 mikrogram K₂-vitaminindtag pr. døgn. I dyreforsøg er det fundet, at K₂-vitamin fremmede aktivering og dannelse af karboxyleret MGP, som binder calcium i karvæggen for at transportere det videre til knoglerne. Derved vil kalcifikationerne i blodkarrene mindskes, og arteriernes elasticitet bevares. I et review af Vassale & Iervasi [17] er det påvist, at uc-MGP er en risikomarkør for kardiovaskulær sygdom og død. Resultaterne er blevet bekræftet i en dobbeltblindet randomiseret undersøgelse med 244 postmenopausale kvinder, hvor 120 i tre år fik behandling med 180 mikrogram/dag K₂-vitamin (MK7) [18]. Der sås en reduktion af risikofaktoren uc-MGP med 50% i forhold til placebogruppen. Samtidig sås en vaskulær effekt, idet karstivhed og pulsbølgehastighed forbedredes signifikant.

K₂-VITAMIN OG KRONISK
INFLAMMATORISKE SYGDOMME

I Tabel 1 vises patientgrupper, der har øget risiko for at få K₂-vitaminmangel, der forekommer hos 54% af børn med Crohns sygdom og 43% af børn med colitis ulcerosa [19]. K₂-vitamin har ligesom D₃-vitamin betydning ved inflammatoriske processer [4, 5]. Hos patienter med colitis ulcerosa og især Crohns sygdom ses forhøjet niveau af uc-osteokalcin (Figur 2), hvilket kan tilskrives K₂-vitaminmalabsorption. Dette medfører hæmning af gammakarboxyleringen og kan føre til udvikling af bl.a. osteoporose [20]. Der findes ingen interventionsstudier, hvor effekten af K₂-vitamin er undersøgt ved kronisk inflammatorisk tarmsygdom.

K₂-VITAMIN OG TYPE 2-DIABETES

I en undersøgelse med 38.094 hollænderne i alderen 20-70 år, hvor K-vitaminindtag blev registreret vha. et kostspørgeskema, var højt indtag af både K₁- og K₂-vitamin associeret til en lavere risiko for udvikling af type 2-diabetes (T2D) i den efterfølgende opfølgningstid på ti år [21]. Booth S et al [6] har beskrevet osteokalcins betydning for reguleringen af glukosemetabolismen og opstillet en hypotese på baggrund af evidens fra forsøg med både dyr og mennesker.
I denne hypotese stimulerer K₂-vitamin osteoblasternes dannelse af osteokalcin, som har en hormonlignende effekt. Osteokalcin stimulerer betacellerne i bugspytkirtlen til insulindannelse (Figur 3). Ved manglende dekarboxylering pga. for lidt K₂-vitamin øges ostoklastaktiviteten, hvilket kan medføre udvikling af osteoporose, som er velkendt hos patienter med T2D. Choi et al har påvist, at supplement med 30 mg K₂-vitamin (MK4) dagligt fører til lavere uc-osteokalcinniveau og forbedret insulinsensitivitet hos raske mænd [22]. Der mangler dog større interventionsstudier med patienter med T2D, for at man kan vurdere effektstørrelse.

K₂-VITAMIN OG KRÆFTSYGDOMME

Observationsundersøgelser har vist, at K-vitaminrig kost er associeret til en lavere forekomst af kræft end K-vitaminfattig kost. Nimptsch et al fulgte 24.340 raske personer i alderen 35-65 år gennem 14 år i en kostundersøgelse med registrering af indtagelse af K-vitaminer gennem kosten [23]. Resultaterne viste, at K₂-, men ikke K₁-vitamin var associeret til reduceret cancerforekomst, specielt lunge- og prostatacancer. K₂-vitamin har en antikarcinogen effekt ved at hæmme væksten af cancerceller i leveren og gastrointestinalkanalen samt ved specielle leukæmiformer [4]. Virkningsmekanismen er ukendt, men dyre- og celleforsøg [4] tyder på, at K₂-vitamin ved cancercellelinjer (levercancer, gastrointestinal cancer og leukæmi) samt cancer in vivo hos mus forhindrer celledeling og kan fremkalde apoptose samt blokere angiogenese, hvorved celleproliferationen reduceres [4]. Der er foretaget interventionsstudier med patienter med viral levercirrose, hvor en dosis på 45 mg K₂-vitamin (MK4) dagligt medførte nedsat incidens af hepatocellulært karcinom [24]. Derudover har behandling med en K₂-vitaminanalog vist sig at nedsætte hyppigheden af recidiv af hepatocellulært
karcinom [25].

BETYDNING OG PERSPEKTIVER VED
BEHANDLINGEN MED K₂-VITAMIN

Forskningens fokus har tidligere været på K₁-vitamin, hvor man i nyere forskning i højere grad fokuserer på K₂-vitamin, men mangfoldigheden af K-vitaminer gør emnet komplekst. Emnet kompliceres af, at K₁-vitamin i høj grad indgår i fødevarer, som normalt anses for at være sunde, hvorved patienter, der spiser meget grønt, ofte vil indtage større mængder K₁-vitamin end patienter, der spiser mindre mængder grønt. Så enkelt er det dog ikke for K₂-vitamin. Ovenstående gennemgang dokumenterer betydningen af behandling med K₂-vitamin ved osteoporose, hjerte-kredsløbs-sygdomme, enkelte typer af inflammatoriske sygdomme og cancer, samt at det har en mulig effekt hos patienter med T2D. Koncentrationerne i blodet af de forskellige typer K-vitaminer er normalt så lave, at det gør stofferne vanskelige at kvantificere. Det er teknisk lettere at måle niveauerne af MGP/uc-MGP og osteokalcin/uc-osteokalcin i blodet, hvilket dog medfører andre problemstillinger. Hyppigheden af
K-vitaminmangel er i flere studier forsøgt undersøgt ved at identificere det K-vitaminindtag, som medfører en stigning i et uc-protein. Ved at gøre dette finder man ganske høje frekvenser for K-vitaminmangel på op til 43-78% ved malabsorption som ved inflammatoriske tarmsygdomme, lever-galdevej-sygdomme og cancersygdomme [26-28]. Da sundhedsmyndighederne i Danmark ikke har anbefalinger for dagligt indtag af K₂-vitamin, må de internationale anbefalinger, som har været gældende i mange år, anvendes.
I Norge anbefaler man et K₂-vitaminindtag på 1 mikrogram pr. kg legemsvægt [2]. I USA er anbefalingerne 120 mikrogram pr. dag for mænd og 90 mikrogram for kvinder [29]. Imidlertid er behandling med K₂-vitamin relativt dyr, hvor den billigste pris for 90 mikrogram MK7 i dag er to kr. Eftersom både K- og D-vitamin tyder på at have en positiv effekt ved osteoporose, hjerte-kredsløb-sygdomme, diabetes og cancersygdomme kan man med fordel kombinere de to vitaminer, som kan købes i kombinationspræparater. I de nyeste studier, der viser en effekt, har man anvendt 180 mikrogram/dag MK7, hvorfor denne dosis synes at kunne anvendes. Der foreligger imidlertid kun få undersøgelser, som viser dosis-respons mellem indtagelse af K₂-vitamin og forbedringen af helbredet til trods for et stadigt stigende antal undersøgelser. Der er således brug for randomiserede interventionsstudier af høj kvalitet for at kunne konkludere sikkert på effekten af supplement med de forskellige typer
K-vitaminer samt størrelsen af effektiv dosis.

Korrespondance: Henrik Hey, Medicinsk fdeling, Vejle Sygehus Sygehus
Lillebælt, Kabbeltoft 25, 7100 Vejle E-mail: henrik.hey@slb.rsyd.dk

Antaget: 15. april 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 3. august 2015

Interessekonflikter: