Skip to main content

K2-vitamin har betydning ved en række sygdomme

Henrik Hey1 & Claus Lohman Brasen2

3. aug. 2015
12 min.

I løbet af de seneste par år har K-vitamin vist sig at være interessant inden for en række sygdomme
(Tabel 1).

Formålet med denne artikel er at skabe et overblik over effekten af K2-vitamin ved en række sygdomme og redegøre for forekomsten af evidens for supplement til forskellige grupper af patienter.

Det er mere end 75 år siden, at biokemikeren Henrik Dam opdagede, at et fedtopløseligt stof havde betydning for blodets koagulationsevne, hvilket indbragte ham Nobelprisen i 1943 [1]. Pga. relationen til blodets koagulation døbte han stoffet K-vitamin. Efterfølgende forskning viste, at K-vitamin er en gruppe af stoffer, som inddeles i K1-vitamin, K2-vitamin og flere syntetiske varianter, hvor der i dag er kendt i alt 15 kemisk forskellige, men naturligt forekommende vitaminer (Figur 1). Alle K-vitaminerne indeholder en menadionring med en sidekæde af varierende længde. K1-vitamin kaldes fytomenadion/fyllokinon/phylloquinone og findes overvejende i grøntsager, frugt, bær, sojabønner, specielle ostetyper [2, 3] og i lægemidlerne Konakion, Menadion og Vitalipid. K2-vitamin har et varierende antal isoprengrupper (n = 1-14, MK-n), hvoraf menakinon-4/menaquinone-4 (MK4) og menakinon-7/menaquinone-7 (MK7) er de mest undersøgte. MK4 dannes dels af tarmbakterierne og dels i perifert væv [2-4], mens MK7 er resultatet af bakteriel fermentering af animalske produkter og især sojaproduktet natto.

Der optages kun en lille del af den indgivne mængde K1-vitamin gennem kosten. Absorptionen foregår via kylomikronerne fra enterocytterne og er afhængig af fedtmængden i kosten samt galde- og pancreasfunktionen, da K-vitamin er et fedtopløseligt vitamin. Størstedelen optages i tyndtarmen og en mindre del af K1-vitamin optages fra colon. Transporten til lever og det ekstrahepatiske væv foregår ved binding af K1-vitamin til triglyceridholdige lipoproteiner, mens K2-vitamin i højere grad transporteres bundet til lavdensitetslipoprotein og højdensitetslipoprotein [2, 4, 5]. K1-vitamin og MK4 har kort halveringstid i størrelsesordenen få timer, mens halveringstiden for MK7 er få dage [2, 4, 5]. Biologisk indgår K-vitaminerne i karboxylering af glutaminsyrekæder (GLU), hvorved der dannes gammakarboxyglutaminsyrekæder (GLA) (Figur 2), hvilket er afgørende for aktivering af en række proteiner, heriblandt en række koagulationsfaktorer, osteokalcin og underkarboxyleret (uc) osteokalcin, matrix gammakarboxyglutaminsyrekædeprotein (MGP) samt uc-MGP (Figur 2) [4-6]. Der findes stor variation i den anvendte nomenklatur, hvorfor det er vigtigt at have fokus på dette. I interventionsstudier med K2-vitamin anvender man i dag hovedsageligt MK7, mens man tidligere hovedsageligt anvendte MK4.

K2-VITAMIN OG ANTIKOAGULATION

I mere end 40 år har hæmning af koagulationssystemet ved behandling med K-vitaminantagonister som f.eks. warfarin været en meget vigtig profylaktisk behandling ved venøs tromboembolisk sygdom [2, 4, 5]. Resultaterne af flere studier tyder på, at behandling med K-vitaminantagonister hæmmer MGP-karboxyleringen, hvilket medfører forøgede kalcifikationer af den arterielle karvæg [7, 8]. Et dagligt supplement af K1-vitamin er i nogle studier påvist at stabilisere international normaliseringsratio (INR) under antikoagulans (AK)-behandlingen hos patienter med stor variation i INR, men der er endnu ikke konsensus om dette [3, 9]. Theuwissen et al [10] har påvist, at små doser K2-vitamin har stor betydning ved AK-behandling, hvorfor K2-vitamin bør undgås til patienter, der er i AK-behandling. Ud fra den nuværende viden om K2-vitamins fysiologiske funktion, bør supplement med K2-vitamin ikke interferere med effekten af orale direkte AK-hæmmere (dabigatranetexilat, rivaroxaban og apixaban), hvorfor denne kombination bør kunne benyttes, men evidensen findes ikke.

K2-VITAMIN OG OSTEOPOROSE

K2-vitamin stimulerer osteoblasterne til knoglenydannelse ved at medvirke ved gamma-karboxyleringen af uc-osteokalcin til osteokalcin (Figur 2 + Figur 3)
[2, 4, 5]. Endvidere er K2-vitamin ligand for steroidxenobiotikreceptoren, som kan inducere syntesen af mRNA for en række osteoblastproteiner, som basisk fosfatase, osteopontin og osteoprotegrin [11]. Japanerne har i mange år spist natto, som består af fermenterede sojabønner med meget højt indhold af MK4, og japanere har en lavere frekvens af osteoporose end befolkningen i Skandinavien [12]. Det er omdiskuteret, hvorvidt K-vitamin er effektivt til forebyggelse af fald i knoglemineraldensitet (BMD). Fang et al har foretaget en metaanalyse af de foreliggende studier og fundet effekt af K-vitamin på lumbal BMD, men ingen overbevisende effekt på hofte-BMD [13]. Der er dog stor variation mellem studieforholdene med mange mulige årsager til forskel i effekt, bl.a. forskellige typer K-vitamin. I enkelte undersøgelser har man påvist, at jo længere tid man anvender AK-behandling, desto større er risikoen for at få osteoporose [3]. I en gennemgang af randomiserede studier med K2-vitaminintervention viste en række mindre studier gavnlig effekt på frakturincidens, mens et større studie ikke viste nogen effekt [14]. I et nyere studie af Knapen et al [12] er det påvist, at tre års behandling med 180 mikrogram K2-vitamin (MK7) dagligt førte til højere BMD hos postmenopausale kvinder end hos en kontrolgruppe.

K2-VITAMIN OG HJERTE-KAR-SYGDOMME

I Rotterdamstudiet [15] fulgte man 4.807 hjerte-kar-raske personer igennem ti år blandt andet med kostspørgeskemaer. Personerne med den højeste kvartil af K-vitaminindtag havde en relativ risiko for at dø af hjerte-kar-sygdom på 0,43 i forhold til den laveste kvartil. Undersøgelsen viste samtidig en vaskulær effekt, hvor et højt indtag af K2-vitamin var associeret med reduceret stivhed og forkalkninger i blodkarrene [15]. Weijs et al [8] fandt øget grad af arteriel kalcifikation bedømt ved koronar CT hos patienter, der havde atrieflimren og var i behandling med K-vitaminantagonister. Forskellen var signifikant over for aldersmatchede kontrolpersoner. Gast et al [16] påviste i Prospect-EPIC-studiet med deltagelse af 16.057 patienter, at et højt indtag af K2-vitamin var associeret med en lavere forekomst af hjerte-kar-sygdom end et lavt indtag, hvilket resulterede i en hazard ratio på 0,91 pr. 10 mikrogram K2-vitaminindtag pr. døgn. I dyreforsøg er det fundet, at K2-vitamin fremmede aktivering og dannelse af karboxyleret MGP, som binder calcium i karvæggen for at transportere det videre til knoglerne. Derved vil kalcifikationerne i blodkarrene mindskes, og arteriernes elasticitet bevares. I et review af Vassale & Iervasi [17] er det påvist, at uc-MGP er en risikomarkør for kardiovaskulær sygdom og død. Resultaterne er blevet bekræftet i en dobbeltblindet randomiseret undersøgelse med 244 postmenopausale kvinder, hvor 120 i tre år fik behandling med 180 mikrogram/dag K2-vitamin (MK7) [18]. Der sås en reduktion af risikofaktoren uc-MGP med 50% i forhold til placebogruppen. Samtidig sås en vaskulær effekt, idet karstivhed og pulsbølgehastighed forbedredes signifikant.

K2-VITAMIN OG KRONISK
INFLAMMATORISKE SYGDOMME

I Tabel 1 vises patientgrupper, der har øget risiko for at få K2-vitaminmangel, der forekommer hos 54% af børn med Crohns sygdom og 43% af børn med colitis ulcerosa [19]. K2-vitamin har ligesom D3-vitamin betydning ved inflammatoriske processer [4, 5]. Hos patienter med colitis ulcerosa og især Crohns sygdom ses forhøjet niveau af uc-osteokalcin (Figur 2), hvilket kan tilskrives K2-vitaminmalabsorption. Dette medfører hæmning af gammakarboxyleringen og kan føre til udvikling af bl.a. osteoporose [20]. Der findes ingen interventionsstudier, hvor effekten af K2-vitamin er undersøgt ved kronisk inflammatorisk tarmsygdom.

K2-VITAMIN OG TYPE 2-DIABETES

I en undersøgelse med 38.094 hollænderne i alderen 20-70 år, hvor K-vitaminindtag blev registreret vha. et kostspørgeskema, var højt indtag af både K1- og K2-vitamin associeret til en lavere risiko for udvikling af type 2-diabetes (T2D) i den efterfølgende opfølgningstid på ti år [21]. Booth S et al [6] har beskrevet osteokalcins betydning for reguleringen af glukosemetabolismen og opstillet en hypotese på baggrund af evidens fra forsøg med både dyr og mennesker.
I denne hypotese stimulerer K2-vitamin osteoblasternes dannelse af osteokalcin, som har en hormonlignende effekt. Osteokalcin stimulerer betacellerne i bugspytkirtlen til insulindannelse (Figur 3). Ved manglende dekarboxylering pga. for lidt K2-vitamin øges ostoklastaktiviteten, hvilket kan medføre udvikling af osteoporose, som er velkendt hos patienter med T2D. Choi et al har påvist, at supplement med 30 mg K2-vitamin (MK4) dagligt fører til lavere uc-osteokalcinniveau og forbedret insulinsensitivitet hos raske mænd [22]. Der mangler dog større interventionsstudier med patienter med T2D, for at man kan vurdere effektstørrelse.

K2-VITAMIN OG KRÆFTSYGDOMME

Observationsundersøgelser har vist, at K-vitaminrig kost er associeret til en lavere forekomst af kræft end K-vitaminfattig kost. Nimptsch et al fulgte 24.340 raske personer i alderen 35-65 år gennem 14 år i en kostundersøgelse med registrering af indtagelse af K-vitaminer gennem kosten [23]. Resultaterne viste, at K2-, men ikke K1-vitamin var associeret til reduceret cancerforekomst, specielt lunge- og prostatacancer. K2-vitamin har en antikarcinogen effekt ved at hæmme væksten af cancerceller i leveren og gastrointestinalkanalen samt ved specielle leukæmiformer [4]. Virkningsmekanismen er ukendt, men dyre- og celleforsøg [4] tyder på, at K2-vitamin ved cancercellelinjer (levercancer, gastrointestinal cancer og leukæmi) samt cancer in vivo hos mus forhindrer celledeling og kan fremkalde apoptose samt blokere angiogenese, hvorved celleproliferationen reduceres [4]. Der er foretaget interventionsstudier med patienter med viral levercirrose, hvor en dosis på 45 mg K2-vitamin (MK4) dagligt medførte nedsat incidens af hepatocellulært karcinom [24]. Derudover har behandling med en K2-vitaminanalog vist sig at nedsætte hyppigheden af recidiv af hepatocellulært
karcinom [25].

BETYDNING OG PERSPEKTIVER VED
BEHANDLINGEN MED K2-VITAMIN

Forskningens fokus har tidligere været på K1-vitamin, hvor man i nyere forskning i højere grad fokuserer på K2-vitamin, men mangfoldigheden af K-vitaminer gør emnet komplekst. Emnet kompliceres af, at K1-vitamin i høj grad indgår i fødevarer, som normalt anses for at være sunde, hvorved patienter, der spiser meget grønt, ofte vil indtage større mængder K1-vitamin end patienter, der spiser mindre mængder grønt. Så enkelt er det dog ikke for K2-vitamin. Ovenstående gennemgang dokumenterer betydningen af behandling med K2-vitamin ved osteoporose, hjerte-kredsløbs-sygdomme, enkelte typer af inflammatoriske sygdomme og cancer, samt at det har en mulig effekt hos patienter med T2D. Koncentrationerne i blodet af de forskellige typer K-vitaminer er normalt så lave, at det gør stofferne vanskelige at kvantificere. Det er teknisk lettere at måle niveauerne af MGP/uc-MGP og osteokalcin/uc-osteokalcin i blodet, hvilket dog medfører andre problemstillinger. Hyppigheden af
K-vitaminmangel er i flere studier forsøgt undersøgt ved at identificere det K-vitaminindtag, som medfører en stigning i et uc-protein. Ved at gøre dette finder man ganske høje frekvenser for K-vitaminmangel på op til 43-78% ved malabsorption som ved inflammatoriske tarmsygdomme, lever-galdevej-sygdomme og cancersygdomme [26-28]. Da sundhedsmyndighederne i Danmark ikke har anbefalinger for dagligt indtag af K2-vitamin, må de internationale anbefalinger, som har været gældende i mange år, anvendes.
I Norge anbefaler man et K2-vitaminindtag på 1 mikrogram pr. kg legemsvægt [2]. I USA er anbefalingerne 120 mikrogram pr. dag for mænd og 90 mikrogram for kvinder [29]. Imidlertid er behandling med K2-vitamin relativt dyr, hvor den billigste pris for 90 mikrogram MK7 i dag er to kr. Eftersom både K- og D-vitamin tyder på at have en positiv effekt ved osteoporose, hjerte-kredsløb-sygdomme, diabetes og cancersygdomme kan man med fordel kombinere de to vitaminer, som kan købes i kombinationspræparater. I de nyeste studier, der viser en effekt, har man anvendt 180 mikrogram/dag MK7, hvorfor denne dosis synes at kunne anvendes. Der foreligger imidlertid kun få undersøgelser, som viser dosis-respons mellem indtagelse af K2-vitamin og forbedringen af helbredet til trods for et stadigt stigende antal undersøgelser. Der er således brug for randomiserede interventionsstudier af høj kvalitet for at kunne konkludere sikkert på effekten af supplement med de forskellige typer
K-vitaminer samt størrelsen af effektiv dosis.

Korrespondance: Henrik Hey, Medicinsk fdeling, Vejle Sygehus Sygehus
Lillebælt, Kabbeltoft 25, 7100 Vejle E-mail: henrik.hey@slb.rsyd.dk

Antaget: 15. april 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 3. august 2015

Interessekonflikter:

Summary

Vitamin K2 influences several diseases

In this paper we discuss the evidence of vitamin K2 deficiency which is a factor in several chronic diseases like diabetes, osteoporosis, cancer, inflammatory and cardiovascular diseases. This deficiency is very common in the mentioned diseases although it is rarely treated by clinicians. Randomized clinical trials have shown that patients with osteoporosis, cardiovascular diseases and cancer can benefit from vitamin K2 supplement. Further studies are needed to ascertain the effect of vitamin K2 supplement in patients with diabetes and inflammatory bowel diseases.

Referencer

LITTERATUR

  1. Dam H. The antihaemorrhagic vitamin of the chick. Biochem J 1935;29:
    1273-85.

  2. Drevon CA, Henriksen HB, Sanderud M et al. Biologiske effekter av vitamin K og forekomst i norsk kosthold. Tidsskr Nor Legeforen 2004;124:
    1650-4.

  3. Holmes MV, Hunt BJ, Shearer MJ. The role of dietary vitamin K in the management of oral vitamin K antagonists. Blood Rev 2012;26:1-14.

  4. Shearer MJ, Newman P. Metabolism and cell biology of vitamin K. Thromb Haemost 2008;100:530-47.

  5. Shearer MJ, Newman P. Recent trends in the metabolism and cell biology of vitamin K with special reference to vitamin K cycling and MK-4 biosynthesis. J Lipid Res 2014;55:345-62.

  6. Booth SL, Centi A, Smith SR et al. The role of osteocalcin in human
    glucose metabolism: marker or mediator? Nat Rev Endocrinol 2013;
    9:43-55.

  7. Koos R, Krueger T, Westenfeld R et al. Relation of circulating matrix gla-protein and anticoagulation status in patients with aortic valve calcification. Thromb Haemost 2009;101:706-13.

  8. Weijs B, Blaauw Y, Rennenberg RJ et al. Patients using vitamin K
    antagonists show increased levels of coronary calcification: an observational study in low-risk atrial fibrillation patients. Eur Heart J 2011;32:2555-62.

  9. Mahtani KR, Heneghan CJ, Nunan D et al. Vitamin K for improved anticoagulation control in patients receiving warfarin. Cochrane Database Syst Rev 2014;5:CD009917.

  10. Theuwissen E, Teunissen KJ, Spronk HM et al. Effect of low-dose supplements of menaquinone-7 (vitamin K2) on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationship in healthy volunteers. J Thromb Haemost 2013;11:1085-92.

  11. Tabb MM, Sun A, Zhou C et al. Vitamin K2 regulation of bone homeostasis is mediated by the steroid and xenobiotic receptor SXR. J Biol Chem 2003;278:43919-27.

  12. Knapen MH, Drummen NE, Smit E et al. Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporos Int 2013;24:2499-507.

  13. Fang Y, Hu C, Tao X et al. Effect of vitamin K on bone mineral density:
    a meta-analysis of randomized controlled trials. J Bone Miner Metab 2012;30:60-8.

  14. Iwamoto J. Vitamin K(2) therapy for postmenopausal osteoporosis.
    Nutrients 2014;6:1971-80.

  15. Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease:
    the Rotterdam Study. J Nutr 2004;134:3100-5.

  16. Gast GC, de Roos NM, Sluijs I et al. A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009;19:504-10.

  17. Vassalle C, Iervasi G. New insights for matrix Gla protein, vascular calcification and cardiovascular risk and outcome. Atherosclerosis 2014;
    235:236-8.

  18. Knapen MH, Braam LA, Drummen NE et al. Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women: double-blind randomised clinical trial. Thromb Haemost 2015;113.

  19. Nowak JK, Grzybowska-Chlebowczyk U, Landowski P et al. Prevalence and correlates of vitamin K deficiency in children with inflammatory bowel disease. Sci Rep 2014;4:4768.

  20. Ghishan FK, Kiela PR. Advances in the understanding of mineral and bone metabolism in inflammatory bowel diseases. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2011;300:G191-G201.

  21. Beulens JW, van der A DL, Grobbee DE et al. Dietary phylloquinone and menaquinones intakes and risk of type 2 diabetes. Diabetes Care 2010;33:1699-705.

  22. Choi HJ, Yu J, Choi H et al. Vitamin K2 supplementation improves insulin sensitivity via osteocalcin metabolism: a placebo-controlled trial. Diabetes Care 2011;34:e147.

  23. Nimptsch K, Rohrmann S, Kaaks R et al. Dietary vitamin K intake in relation to cancer incidence and mortality: results from the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Heidelberg). Am J Clin Nutr 2010;91:1348-58.

  24. Habu D, Shiomi S, Tamori A et al. Role of vitamin K2 in the development of hepatocellular carcinoma in women with viral cirrhosis of the liver. JAMA 2004;292:358-61.

  25. Zhong JH, Mo XS, Xiang BD et al. Postoperative use of the chemopreventive vitamin K2 analog in patients with hepatocellular carcinoma. PLoS One 2013;8:e58082.

  26. Harrington DJ, Western H, Seton-Jones C et al. A study of the prevalence of vitamin K deficiency in patients with cancer referred to a hospital palliative care team and its association with abnormal haemostasis. J Clin Pathol 2008;61:537-40.

  27. Strople J, Lovell G, Heubi J. Prevalence of subclinical vitamin K deficiency in cholestatic liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;
    49:78-84.

  28. Nowak JK, Grzybowska-Chlebowczyk U, Landowski P et al. Prevalence and correlates of vitamin K deficiency in children with inflammatory bowel disease. Sci Rep 2014;4:4768.

  29. Trumbo P, Yates AA, Schlicker S et al. Dietary reference intakes: vitamin A, vitamin K, arsenic, boron, chromium, copper, iodine, iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, and zinc. J Am Diet Assoc 2001;101:294-301.