Materiale og metoder
Den foreliggende oversigt er baseret på litteratursøgning i Medline og The Cochrane Library med termerne calciphylaxis, calcific uremic arteriolopathy, vascular calcification-cutaneous necrosis syndrome eller calcifying panniculitis . Vi har i litteraturgennemgangen primært fokuseret på oversigter og nyere opgørelser. Referencer herfra blev ligeledes gennemgået. Der blev ikke fundet relevante opgørelser i The Cochrane Library .
Epidemiologi
Kalcifylaksi optræder hyppigst hos patienter med fremskreden nyreinsufficiens (kronisk nyresygdom stadium fem, dvs. med glomerulær filtrationsrate (GFR) < 15 ml/min/1,73 m2 ), hyperfosfatæmi, forhøjet kalcium-fosfat-produkt, sekundær hyperparathyroidisme, lavt serumalbumin og forhøjet basisk fosfatase. I en serie på 242 patienter i hæmodialyse fandt Angelis en prævalens af kalcifylaksi på 4,1% [3], og dette er senere underbygget af Fine et al [4]. Kalcifylaksi ses også i enkelte tilfælde af primær hyperparatyroidisme og andre tilstande med forhøjet kalcium-fosfat-produkt uden relation til svær nyreinsufficiens [5]. Der er endog rapporteret enkelte kalcifylaksitilfælde hos patienter med både normal nyrefunktion og normalt kalcium-fosfat-stofskifte [6]. Risikofaktorer i øvrigt er diabetes mellitus, kvindeligt køn (kvinde-mand-ratio 5:1), adipositas, hypoalbuminæmi, mangel på protein C eller S samt behandling med warfarin, glukokortikoid eller erythropoietin [7-9]. Brug af kalciumtilskud, kalciumholdige fosfatbindere og D-vitamin hos risikoindivider menes at kunne bidrage til udvikling af kalcifylaksi [10, 11].
Mortaliteten, der angives til 60-80%, er primært relateret til sepsis udgående fra sårinfektioner, dissemineret kalcifylaksi, multiorgansvigt eller komorbiditet med nyresvigt, diabetes, almen svækkelse og vægttab [9]. Hovedparten af studierne viser, at proksimale læsioner har en væsentlig dårligere prognose sammenholdt med distale læsioner [12, 13]. Der findes ingen danske opgørelser over forekomsten af kalcifylaksi, men tilstanden er formentlig underdiagnostiseret.
Kliniske manifestationer
De klassiske kliniske tegn på kalcifylaksi er smertefulde panniculitis-lignende indurerede plaques og noduli i hud og subcutis, der ofte er ledsaget af rødviolette netagtige misfarvninger som ved livedo racemosa (Figur 1 ). Ofte kan man palpere subkutane noduli, der strækker sig flere centimeter fra de synlige hudforandringer. Det fuldt udviklede sygdomsbillede viser sig typisk i løbet af få dage eller uger, hvor tilstanden progredierer til smertefulde demarkerede sårdannelser, evt. med vesikler og hæmorragiske bullae over dybtliggende nekroser. Læsionerne kan fremkomme distalt, typisk på underekstremiteterne eller proksimalt på områder med rigeligt subkutant væv, dvs. abdomen, hofter, lår og overarme [2, 13, 14]. Usædvanlige lokalisationer er nakke, bryst og tunge [14, 15]. Distal affektion kan føre til nekrose af hænder, fingre, fødder, tæer eller penis [8, 9]. Usædvanlige ekstrakutane manifestationer med involvering af lever, pancreas, nyrer, binyrer, tarm, muskulatur, led, hjerte og lunger er beskrevet som led i systemisk kalcifylaksi [14, 16]. Der findes også beskrivelser af en protraheret form for kalcifylaksi, som udvikler sig mere benignt [17]. Hudforandringerne kan meget vel være en relativ sen manifestation af kalcifylaksi, idet autopsimateriale har vist forekomst af typiske kalkaflejringer uden sårdannelse i huden [18].
Diagnose og differentialdiagnoser
Diagnosen stilles på den typiske klinik (med smertefulde hudlæsioner som beskrevet) i kombination med karakteristiske mikroskopiske forandringer i hudbiopsier fra afficerede områder. Selv om hudbiopsier er den gyldne standard i diagnostikken, begrænses biopsitagning ofte grundet dårlig sårheling og risiko for sekundære infektioner. Bløddelsrøntgen (med mammografiteknik) [19] og skintigrafi med knogletracer [10, 20, 21] kan indgå i diagnostikken, idet der ved disse teknikker kan demonstreres abnorme kalcifikationer i bløddelene. De samme teknikker kan muligvis benyttes til vurdering af behandlingseffekt [20-22].
Tidlige ikkeulcererende stadier af kalcifylaksi kan forveksles med cellulitis (herunder erysipelas), panniculitis, sklerodermi, metastatiske kalcifikationer og nefrogen systemisk fibrose. Differentialdiagnostikken vil imidlertid oftest kunne afklares på baggrund af histologien. Det skal særligt pointeres, at metastatiske kalcifikationer adskiller sig fra kalcifylaksi ved, at kalkaflejringerne overvejende ses interstitielt i væv (hud, muskler etc.) frem for i karvæggen. Nefrogen systemisk fibrose må i særlig grad overvejes hos en patient med fremskreden nyreinsufficiens, hvis der foreligger anamnestiske oplysninger om tidsmæssig sammenhæn g mellem udsættelse for gadoliniumholdigt kontraststof i forbindelse med magnetisk resonansbilleddiagnostik og udviklingen af indurerede hudpartier primært på underekstremiteterne [23]. Ved kalcifylaksi med purpura/ulcerationer vil relevante differentialdiagnoser være perifer karsygdom på baggrund af aterosklerose, diabetes, embolier, dissemineret intravaskulær koagulation, koumarinnekroser, antifosfolipid antistofsyndrom eller vaskulitis [24, 25]. Det kliniske billede vil oftest muliggøre eksklusion af flertallet af disse differentialdiagnoser, men i visse tilfælde vil det være relevant, ud over hudbiopsi at kontrollere hepatitis serologi, koagulationsfaktorer inklusive protein C, protein S, antikardiolipin-antistof og antifosfolipid-antistof, kryoglobulin, kryofibrinogen, antinukleære antistoffer og antineutrofile cytoplasmatiske antistoffer.
For både tidlige og fremskredne tilfælde af mistænkt kalcifylaksi vil det være relevant at screene for alle anerkendte risikofaktorer, specielt serumkoncentrationer af kalcium, fosfat, parathyroideahormon og albumin, ligesom nyrefunktionen bør estimeres. Fine et al [4] har påpeget vigtigheden af måling af totalkalcium, som bør indgå på grund af mulig lav prædiktiv værdi af ioniseret kalcium.