Kalcifylaksi er en alvorlig tilstand med smertefulde, iskæmiske, nodulære subkutane nekroser sekundært til kalcifikation og okklusion af små og mellemstore arterier. Prævalensen af kalcifylaksi blandt kroniske hæmodialysepatienter angives til 1-4%. Tilstanden er forbundet med høj mortalitet som følge af udtalt komorbiditet. Kalcifylaksi kan forebygges ved optimeret kontrol af kalciumfosfatstofskiftet hos disponerede individer. Nye og lovende behandlingsmæssige tiltag er ved at vinde indpas i klinikken. Kendskab til lidelsen er vigtig for at kunne tilbyde relevant behandling.
Begrebet calciphylaxis blev anvendt første gang af Hans Selye , som eksperimentelt fremkaldte bløddelsforkalkninger hos forsøgsdyr [1, 2]. Tilstanden blev dengang opfattet som en immunologisk betinget inflammation med sekundære kalciumaflejringer. De følgende år blev kalcifylaksi rapporteret hos mennesker med vaskulære kalcifikationer. Betegnelsen kalcifylaksi, der refererer til en akut immunologisk reaktion (jf. anafylaksi), er siden blevet anfægtet og andre betegnelser er foreslået, herunder calcific uraemic arteriolopathy, vascular calcification-cutaneous necrosis syndrome eller calcifying panniculitis. Betegnelsen kalcifylaksi anvendes dog stadig i international litteratur.
Materiale og metoder
Den foreliggende oversigt er baseret på litteratursøgning i Medline og The Cochrane Library med termerne calciphylaxis, calcific uremic arteriolopathy, vascular calcification-cutaneous necrosis syndrome eller calcifying panniculitis . Vi har i litteraturgennemgangen primært fokuseret på oversigter og nyere opgørelser. Referencer herfra blev ligeledes gennemgået. Der blev ikke fundet relevante opgørelser i The Cochrane Library .
Epidemiologi
Kalcifylaksi optræder hyppigst hos patienter med fremskreden nyreinsufficiens (kronisk nyresygdom stadium fem, dvs. med glomerulær filtrationsrate (GFR) < 15 ml/min/1,73 m2 ), hyperfosfatæmi, forhøjet kalcium-fosfat-produkt, sekundær hyperparathyroidisme, lavt serumalbumin og forhøjet basisk fosfatase. I en serie på 242 patienter i hæmodialyse fandt Angelis en prævalens af kalcifylaksi på 4,1% [3], og dette er senere underbygget af Fine et al [4]. Kalcifylaksi ses også i enkelte tilfælde af primær hyperparatyroidisme og andre tilstande med forhøjet kalcium-fosfat-produkt uden relation til svær nyreinsufficiens [5]. Der er endog rapporteret enkelte kalcifylaksitilfælde hos patienter med både normal nyrefunktion og normalt kalcium-fosfat-stofskifte [6]. Risikofaktorer i øvrigt er diabetes mellitus, kvindeligt køn (kvinde-mand-ratio 5:1), adipositas, hypoalbuminæmi, mangel på protein C eller S samt behandling med warfarin, glukokortikoid eller erythropoietin [7-9]. Brug af kalciumtilskud, kalciumholdige fosfatbindere og D-vitamin hos risikoindivider menes at kunne bidrage til udvikling af kalcifylaksi [10, 11].
Mortaliteten, der angives til 60-80%, er primært relateret til sepsis udgående fra sårinfektioner, dissemineret kalcifylaksi, multiorgansvigt eller komorbiditet med nyresvigt, diabetes, almen svækkelse og vægttab [9]. Hovedparten af studierne viser, at proksimale læsioner har en væsentlig dårligere prognose sammenholdt med distale læsioner [12, 13]. Der findes ingen danske opgørelser over forekomsten af kalcifylaksi, men tilstanden er formentlig underdiagnostiseret.
Kliniske manifestationer
De klassiske kliniske tegn på kalcifylaksi er smertefulde panniculitis-lignende indurerede plaques og noduli i hud og subcutis, der ofte er ledsaget af rødviolette netagtige misfarvninger som ved livedo racemosa (Figur 1 ). Ofte kan man palpere subkutane noduli, der strækker sig flere centimeter fra de synlige hudforandringer. Det fuldt udviklede sygdomsbillede viser sig typisk i løbet af få dage eller uger, hvor tilstanden progredierer til smertefulde demarkerede sårdannelser, evt. med vesikler og hæmorragiske bullae over dybtliggende nekroser. Læsionerne kan fremkomme distalt, typisk på underekstremiteterne eller proksimalt på områder med rigeligt subkutant væv, dvs. abdomen, hofter, lår og overarme [2, 13, 14]. Usædvanlige lokalisationer er nakke, bryst og tunge [14, 15]. Distal affektion kan føre til nekrose af hænder, fingre, fødder, tæer eller penis [8, 9]. Usædvanlige ekstrakutane manifestationer med involvering af lever, pancreas, nyrer, binyrer, tarm, muskulatur, led, hjerte og lunger er beskrevet som led i systemisk kalcifylaksi [14, 16]. Der findes også beskrivelser af en protraheret form for kalcifylaksi, som udvikler sig mere benignt [17]. Hudforandringerne kan meget vel være en relativ sen manifestation af kalcifylaksi, idet autopsimateriale har vist forekomst af typiske kalkaflejringer uden sårdannelse i huden [18].
Diagnose og differentialdiagnoser
Diagnosen stilles på den typiske klinik (med smertefulde hudlæsioner som beskrevet) i kombination med karakteristiske mikroskopiske forandringer i hudbiopsier fra afficerede områder. Selv om hudbiopsier er den gyldne standard i diagnostikken, begrænses biopsitagning ofte grundet dårlig sårheling og risiko for sekundære infektioner. Bløddelsrøntgen (med mammografiteknik) [19] og skintigrafi med knogletracer [10, 20, 21] kan indgå i diagnostikken, idet der ved disse teknikker kan demonstreres abnorme kalcifikationer i bløddelene. De samme teknikker kan muligvis benyttes til vurdering af behandlingseffekt [20-22].
Tidlige ikkeulcererende stadier af kalcifylaksi kan forveksles med cellulitis (herunder erysipelas), panniculitis, sklerodermi, metastatiske kalcifikationer og nefrogen systemisk fibrose. Differentialdiagnostikken vil imidlertid oftest kunne afklares på baggrund af histologien. Det skal særligt pointeres, at metastatiske kalcifikationer adskiller sig fra kalcifylaksi ved, at kalkaflejringerne overvejende ses interstitielt i væv (hud, muskler etc.) frem for i karvæggen. Nefrogen systemisk fibrose må i særlig grad overvejes hos en patient med fremskreden nyreinsufficiens, hvis der foreligger anamnestiske oplysninger om tidsmæssig sammenhæn g mellem udsættelse for gadoliniumholdigt kontraststof i forbindelse med magnetisk resonansbilleddiagnostik og udviklingen af indurerede hudpartier primært på underekstremiteterne [23]. Ved kalcifylaksi med purpura/ulcerationer vil relevante differentialdiagnoser være perifer karsygdom på baggrund af aterosklerose, diabetes, embolier, dissemineret intravaskulær koagulation, koumarinnekroser, antifosfolipid antistofsyndrom eller vaskulitis [24, 25]. Det kliniske billede vil oftest muliggøre eksklusion af flertallet af disse differentialdiagnoser, men i visse tilfælde vil det være relevant, ud over hudbiopsi at kontrollere hepatitis serologi, koagulationsfaktorer inklusive protein C, protein S, antikardiolipin-antistof og antifosfolipid-antistof, kryoglobulin, kryofibrinogen, antinukleære antistoffer og antineutrofile cytoplasmatiske antistoffer.
For både tidlige og fremskredne tilfælde af mistænkt kalcifylaksi vil det være relevant at screene for alle anerkendte risikofaktorer, specielt serumkoncentrationer af kalcium, fosfat, parathyroideahormon og albumin, ligesom nyrefunktionen bør estimeres. Fine et al [4] har påpeget vigtigheden af måling af totalkalcium, som bør indgå på grund af mulig lav prædiktiv værdi af ioniseret kalcium.
Histopatologi og patogenese
De karakteristiske - men ikke patognomoniske - histologiske forandringer i dybe hudbiopsier omfatter kalkaflejringer i media i de små arterier og arterioler i subcutis og en intimaproliferation og fibrose, som helt eller delvis aflukker lumina (Figur 2 ). Ofte ses okkluderende trombemateriale i disse kar, men de ses også i karafsnit perifert for forkalkningerne [2, 15]. Dermale kar kan i varierende grad være medinddraget i processen. Der er primært ikke inflammation i karvæggen som ved vaskulitis, men der kan ses kæmpeceller i relation til forkalkningerne. En ledsagende iskæmisk pannikulitlignende nekrose i fedtvævet kan ses i relation til karforandringerne og ækvivalerer de palpable dybe noduli i fedtvævet. Afhængigt af omfanget af de vaskulære forandringer ses iskæmi/nekrose i dermis/epidermis med vesiko-bulløs afløsning, blødning og ulceration. Hos nogle patienter påvises små ekstravaskulære forkalkninger. Karvægsforkalkningerne ved kalcifylaksi kan histopatologisk ikke adskilles fra forandringerne ved den Mönckeberg-lignende forkalkning, der ofte ses hos patienter med f.eks. diabetes mellitus eller nefropati. I disse kar er der imidlertid hverken intimaproliferation eller trombedannelse. For at sikre fremstilling af de karakteristiske forandringer er det vigtigt, at biopsien er dyb med rigelig repræsentation af subkutant fedtvæv.
Patogenesen er ikke fuldstændig afklaret, men involverer utvivlsomt forstyrrelser i kalcium-fosfat-produktet og hyperparatyroidisme som væsentlige komponenter i den forøgede tendens til vaskulære kalcifikationer. Hyperfosfatæmi synes at kunne stimulere humane pluripotente glatte muskelceller til at differentiere i retning af osteoblaster og derved fremme vaskulær fibrose og kalcifikation [11].
Forebyggelse
Optimeret kontrol af kalcium-fosfat-stofskiftet hos patienter med fremskreden nyresvigt står helt centralt i forebyggelsen af kalcifylaksi. Hyperkalcæmi, hyperfosfatæmi og hyperparatyroidisme skal så vidt muligt undgås, hvilket må ske ved diætetisk vejledning og påpasselighed med anvendelsen af højkalk-dialysat, peroralt kalciumtilskud, herunder kalciumbaserede fosfatbindere, og vitamin D-præparater, herunder specielt aktiveret vitamin D. Anvendelsen af kalciumfrie fosfatbindere og calcimimetika vil i visse tilfælde være værdifulde redskaber til at opnå den ønskede kontrol af kalcium-fosfat-stofskiftet. Tidlig intervention hos højrisikopatienter uden ulcerationer kan være af betydning, idet prognosen forværres markant ved fremkomst af nekrotiske sår [10]. Tilstanden kan i mange tilfælde diagnosticeres, mens den endnu er asymptomatisk, hvis man er opmærksom herpå, og hos patienter med kronisk nyreinsufficiens regelmæssigt palperer huden på prædilektionsstederne [10]. Disse områder fremgår af Figur 3 . Dersom subkliniske læsioner identificeres, bør områderne beskyttes bedst muligt mod traumer, og eksempelvis subkutane injektioner bør så vidt muligt undgås.
Behandling
Der eksisterer ingen standardiseret behandling af kalcifylaksi, men der foreligger flere mindre serier med lovende behandlingsstrategier.
Medicinsk behandling
Retter sig primært mod korrektion af metaboliske forstyrrelser i form af hyperparatyroidisme, hyperkalcæmi og hyperfosfatæmi som nævnt under »Forebyggelse«. Intensiveret dialyse i form af skift fra peritonealdialyse til hæmodialyse eller hæmodialyse med øget frekvens er andre modaliteter, som kan vælges til at forbedre kontrollen af Ca-P-stofskiftet. Perorale calcimimetika synes at være et lovende princip i behandlingen, idet man herved opnår en samtidig sænkning af både kalcium, fosfat og parathyroideahormon [26-28]. Flere kasuistiske meddelelser har vist effekt af behandling med natriumthiosulfat givet intravenøst over flere uger [29, 30]. Dette præparat har en kelerende effekt på kalcium og formodes at kunne mobilisere kalcium fra udfældningerne i blodkar. Enkelte har med succes anvendt systemisk steroidbehandling til udvalgte patienter med ikkeulcererende læsioner [10], men da steroid per se kan bidrage til kalcifylaksi, bør en sådan behandling benyttes med forsigtighed.
Enkelte patienter med ulcerationer på baggrund af kalcifylaksi har opnået overbevisende hurtig behandlingseffekt af bisfosfonatbehandling, som sænker kalcium-fosfat-produktet. Bisfosfonater bør dog anvendes med forsigtighed til patienter med GFR < 35 ml/min. Eftersom hudnekrose ved kalcifylaksi opstår sekundært til trombotisk okklusion, kan lavmolekylært heparin [11] og warfarin-behandling være relevant til at forhindre retrombose og tillade fortsat perfusion af huden. Resultaterne af antikoagulationsbehandling er varierende, og det er beskrevet at warfarin per se kan føre til kalcifylaksi, hvorfor forsigtighed bør udvises [7]. Også vævsplasminogen-aktivator og pentoxifyllin har været anvendt [31,32]. Endelig har hyperbar oxygenbehandling i trykkammer været afprøvet med nogen effekt [11, 33]. Analgetika og antibiotika anvendes på vid indikation.
Kirurgisk behandling
Opnår man ikke tilstrækkelige resultater ved medicinsk behandling af hyperparatyroidisme, bør man overveje paratyroidektomi. Denne behandling har vist gode resultater i det tidlige stadium. Parathyroidektomi har vist sig at have positiv effekt på såvel korrektion af de metaboliske forstyrrelser som på sårheling og reduktion af smerter hos patienter med kalcifylaksi [34, 35]. Der er dog ikke enighed om dette indgreb, da behandlingsresultaterne er usikre [36, 37], og behandlingen bør reserveres til patienter med manifest hyperparathyroidisme. Den kirurgiske sårbehandling er kontroversiel med hensyn til debridering. Sårrevision er kontraindiceret, når der er tale om tørre, ikkeinficerede eschar [38]. Grundig sårrevision ved fugtige, inficerede nekrotiske sår kan derimod være af vital betydning til at modgå sepsis, der er den hyppigste dødsårsag. Der skal da samtidig tages væv til dyrkning og resistensundersøgelse med henblik på målrettet antibiotisk behandling. Den kirurgiske sårrevision kan imidlertid vise sig at være ineffektiv og det kirurgiske traume kan fremskyn de kalcifikationsprocessen [38]. Et alternativ til den skarpe revision er debridering med sterile larver (Lucilia sericata ) [32].
Negative Pressure Wound Therapy (NPWT) kan anvendes til debridering og granulering af sårene inden delhudstransplantation [39]. Imidlertid kan man påføre patienten et nyt traume på donorstedet med deraf følgende nye sårdannelser. Der har derfor været anvendt biologiske hudpræparater i stedet for autolog hudtransplantation med god effekt [40].
Konklusion
Antallet af patienter med kronisk dialysekrævende nyreinsufficiens er stigende, og der er dermed risiko for en stigning i prævalensen af kalcifylaksi. Øget fokus på profylaktiske tiltag forventes imidlertid at kunne modvirke denne udvikling. Ved manifest kalcifylaksi må der sættes ind med intensiv diætetisk og medicinsk korrektion af kalcium-fosfat-stofskiftet, eventuelt suppleret med intensiveret dialyse. Terapeutiske forsøg med kalcimimetika, bisfosfonater, og intravenøs infusion af Na-thiosulfat må overvejes sideløbende med relevant symptomatisk behandling med analgetika og antibiotika. Subtotal/total paratyroidektomi (evt. med autoimplantation) kan være relevant i særlige tilfælde, men bør ikke være den primære behandling. Det vigtigste i forhold til selve sårbehandlingen er at få saneret og lukket sårene så hurtigt som muligt, hvorved risikoen for sepsis og død nedsættes.
Evidensen for behandlingseffekten af de forskellige tiltag er begrænset, og individer med kalcifylaksi bør derfor behandles på få enheder som f.eks. sårcentre, hvor der er mulighed for tværsektorielt samarbejde med repræsentation af specialerne nefrologi, plastikkirurgi, ortopædkirurgi, dermatologi og endokrinologi.
Knud Yderstræde , Endokrinologisk Afdeling M, Odense
Universitetshospital, DK - 5000 Odense C.
E-mail: Knud.yderstraede@ouh.regionsyddanmark.dk
Antaget: 15.januar 2008
Interessekonflikter: Ingen
Summary Calciphylaxis Ugeskr Læger 2009;171(22):1860-1864 Calciphylaxis is a serious condition including ischaemic, nodular necrosis of the subcutaneous tissue and occlusion of small and medium-sized arteries. The prevalence of calciphylaxis among patients on chronic haemodialysis constitutes 1-4 percent. The condition is associated with high mortality due to co-morbidity. Calciphylaxis seems to be preventable by optimized control of calcium-phosphorous metabolism in susceptible individuals. New and promising therapies are evolving. It is important to focus on this condition in order to provide the relevant therapy to the affected cases.
