Kardial sarkoidose

Artiklen giver en oversigt over kardial sarkoidoses epidemiologi, kliniske manifestationer, diagnostik, behandling og prognose. Hos patienter med systemisk sarkoidose findes granulomer i myokardiet hos 30%, mens kliniske tegn på kardial sarkoidose ses hos 5%. Kardiale manifestationer omfatter perikarditis, ledningsforstyrrelser (atrioventrikulært blok), arytmier, klapinsufficiens, ventrikelaneurisme, hjerteinsufficiens og pludselig kardial død. Hyppigste dødsårsager er pludselig død og hjerteinsufficiens. Optimal behandling bedrer prognosen.

Sarkoidose er en systemisk sygdom, der histologisk er karakteriseret ved granulomatøs inflammation i flere organer med forekomst af epitelioidcellegranulomer med flerkernede kæmpeceller og uden central nekrose [1]. Årsagen er ukendt, men den er formentlig af infektiøs genese. Udvikling af klinisk sarkoidose kræver både eksposition for et eller flere uidentificerede antigen(er) og en genetisk disposition [1]. Incidencen i Danmark er 7,2 pr. 105 personår, dvs. at der årligt bliver diagnosticeret omkring 400 nye tilfælde af sarkoidose [2]. Sarkoidose er pga. de multifacetterede kliniske manifestationer fortsat en udfordring for klinikeren med hensyn til diagnose, behandling og vurdering af prognose.

Metode

Der blev søgt i PubMed under søgeprofilen sarcoidosis and cardiac, hvilket gav 741 artikler fra perioden 1950-2005. En stor del af disse artikler er kasuistikker. Der er valgt artikler, som blev fundet velegnede til belysning af problematikken om kardial sarkoidose.

Kardial sarkoidose
Epidemiologi

Det første tilfælde af kardial sarkoidose (granulomatøs perikarditis) blev beskrevet i 1929, og det første dødsfald relateret til sygdommen blev rapporteret i 1937. Pga. sygdommens sporadiske forekomst, den vanskelige diagnostik og manglen på større systematiske studier er estimering af incidens og prævalens af kardial sarkoidose behæftet med betydelig usikkerhed. I et autopsimateriale (n = 84) med patienter med systemisk sarkoidose fandtes kardial involvering med granulomer hos 27% [3]. Størstedelen af disse patienter havde ingen kardiale symptomer. Blandt europæere (n = 702) med systemisk sarkoidose fandtes kardial affektion hos 5% [4]. Overføres disse tal til danske forhold [2], skulle der hvert år tilkomme 20 nye tilfælde med symptomatisk kardial sarkoidose.

Klinisk præsentation

De fleste tilfælde af kardial sarkoidose forekommer hos patienter med kendt systemisk sarkoidose, oftest pulmonal sarkoidose, der ses hos mere end 90% [1]. Der findes imidlertid også isoleret kardial sarkoidose, dvs. uden klinisk affektion af ekstrakardiale organer [5-7]. De kardiale manifestationer spænder bredt og omfatter perikarditis, ledningsforstyrrelser, arytmier, klapinsufficiens, ventrikelaneurismer, hjerteinsufficiens og pludselig kardial død (Tabel 1 ). Klinisk kan kardial sarkoidose således ligne en række andre hjertesygdomme, bl.a. af iskæmisk genese.

Det kliniske billede afhænger af graden af granulomatøs perikarditis/myokarditis og lokalisationen i hjertet. Ved autopsi (n=113) af patienter med kardial sarkoidose [8] var de tre hyppigste lokalisationer den frie væg i venstre ventrikel (96%), ventrikelseptum (73%) og væggen i højre ventrikel (46%).

Ledningsforstyrrelser

Atrioventrikulært (AV) blok er den hyppigste manifestation ved kardial sarkoidose og omfatter både førstegrads-, andengrads- og tredjegrads-AV-blok [7]. Hos patienter med AV-blok er der ved autopsi fundet granulomer eller fibrose i det interventrikulære septum [9]. Tredjegrads-AV-blok forekommer hos ca. 30% af patienterne med kardial sarkoidose, og blandt disse har 68% haft synkoper [8]. Højresidig grenblok ses hos ca. 57% af patienterne med dokumenteret kardial sarkoidose og er hyppigere end venstresidig grenblok [10]. Patienter med kardial sarkoidose får tredjegrads-AV-blok i en yngre alder end andre patientgrupper [11]. Hos yngre patienter med AV-blok bør sarkoidose derfor indgå i de differentialdiagnostiske overvejelser pga. risikoen for pludselig død.

Arytmier

Supraventrikulære arytmier forekommer med en incidens på op til 19% [3]. Sarkoide granulomer i atrierne kan virke som foci for ektopisk atrial takykardi, atrieflagren eller atrieflimren. Atriedilatation pga. dysfunktion af venstre ventrikel eller cor pulmonale som følge af pulmonal fibrose kan ligeledes udløse atriale arytmier. Sinusarrest kan opstå pga. granulomer i sinusknuden.

Ventrikeltakykardi (nonsustained og sustained ) og ventrikulære ekstrasystoler ses hos 23% af patienterne [8] og er således den næsthyppigste manifestation af kardial sarkoidose. Ventrikeltakykardi er formentlig den hyppigste årsag til pludselig død [7].

Årsagen til ventrikelarytmi er ofte myokardial reentry -takykardi gennem overlevende strøg af myocytter omkring sarkoid ardannelse med fibrose. Ventrikeltakykardi er karakteriseret ved grenblokskonfiguration med reentry -mønster [12] og kan ofte induceres ved elektrofysiologisk undersøgelse af hjertet. Ventrikelflimren kan også forekomme.

Affektion af venstre ventrikels frie væg med aneurismedannelse er associeret med høj risiko for ventrikeltakykardi og ventrikelflimren [13].

Perikarditis

Ved ekkokardiografi findes perikarditis med asymptomatisk perikardieeffusion hos ca. 19% af patienterne [14]. Isoleret perikardial affektion og perikarditis med hjertetamponade og konstriktiv perikarditis er beskrevet hos enkelte patienter.

Affektion af hjerteklapper

Mitralinsufficiens er den hyppigst forekommende klapdysfunktion [7, 15]. I enkelte tilfælde ses insufficiens af aorta-, trikuspidal- og pulmonalklappen.

Klapdysfunktion skyldes oftest dysfunktion eller ruptur af en papillærmuskel pga. granulomer, sjældnere affektion af chordae tendineae eller cuspes. Mitralinsufficiens kan være akut/subakut forløbende med hurtig udviklet kardial dekompensation. Den kan også antage et kronisk forløb med forstørret venstre ventrikel og efterfølgende venstre ventrikelinsufficiens.

Hjerteinsufficiens

Næst efter pludselig død er hjerteinsufficiens den hyppigste årsag til mortalitet ved kardial sarkoidose. Granulomatøs myokarditis kan medføre nedsat systolisk funktion og/eller diastolisk dysfunktion pga. øget stivhed af myokardiet, hvilket kan påvises ved ekkokardiografi og magnetisk resonans (MR)-skanning af hjertet [16]. Patienter med hjerteinsufficiens kan have kliniske tegn på både restriktiv og/eller dilateret kardiomyopati. I en dansk serie (n = 44) med dilateret ka rdiomyopati undersøgt med ekkokardiografi og myokardiebiopsi fandtes kardial sarkoidose hos en patient (2,3%) [17]. Mange patienter med pulmonal sarkoidose i fibroserende stadium får pulmonal hypertension med cor pulmonale [18]. I enkelte tilfælde kan kardial sarkoidose ved ekkokardiografi ses som højre ventrikel-dysplasi eller hypertrofisk kardiomyopati.

Kæmpecellemyokarditis, der kan ses i forbindelse med autoimmune sygdomme, kan medføre akut/subakut forløbende hjerteinsufficiens [19]. Den er sjældnere end kardial sarkoidose og bør indgå i de diagnostiske muligheder.

Principielt bør sarkoidose indgå i de differentialdiagnostiske overvejelser ved kardiomyopati, specielt dilateret kardiomyopati af uafklaret årsag. Man bør undersøge for ekstrakardial sarkoidose (lunger, lymfeknuder, hud, led m.m.) og overveje MR-skanning og 18 F-fluorodeoxyglukose (FDG)-positronemissionstomografi (PET) af hjertet samt endomyokardial biopsi. I en serie fra USA (n = 845) med patienter, der havde uafklaret kardiomyopati og fik udført endomyokardial biopsi, havde 12 (1,4%) sarkoidose svarende til 17% af de patienter, hos hvem man kunne stille en specifik diagnose ved biopsi.

Pludselig kardial død

Pludselig, uventet død er den hyppigste dødsmåde ved kardial sarkoidose [7]. Den kan skyldes sinusarrest, tredjegrads-AV-blok eller ventrikulær takykardi/ventrikelflimren. I et materiale (n = 453) med patienter med pludselig, uventet død af kardiale, ikkeiskæmiske årsager fandtes granulomatøs myokarditis hos 2,2% [20].

Hvordan diagnosticeres kardial sarkoidose?

Den sande incidens af kardial sarkoidose både som led i systemisk sarkoidose og som monoorgansygdom kendes ikke, men pga. den vanskelige diagnostik og den lave autopsifrekvens er sygdommen utvivlsomt underdiagnosticeret. Patienter med ekstrakardial sarkoidose bør screenes for kardial affektion - initialt med anamnese, elektrokardiogram (EKG), Holter-monitorering og ekkokardiografi. Afhængig af resultatet af disse undersøgelser kan man gå videre med MR-skanning, PET og endomyokardial biopsi.

Elektrokardiogram

Patienter med nydiagnosticeret sarkoidose bør have taget EKG ved den initiale udredning. I en dansk serie (n = 244) med patienter med pulmonal sarkoidose fandtes EKG-forandringer i hvile hos 14%; heraf havde 49% AV-blok, grenblok eller ventrikulær ekstrasystoli [21]. I en svensk serie (n = 149) med patienter med pulmonal sarkoidose fandtes EKG-forandringer i hvile hos 21%, heraf havde 65% AV-blok, grenblok eller atrieflimren [22]. De hyppigste fund var uspecifikke ændringer i repolarisationen, arytmier, ledningsforstyrrelser og pseudoinfarktmønster.

Ved Holter-monitorering kan man fange arytmier, som ikke er set på EKG [23]. Det er en enkel, ikkeinvasiv test, som bør indgå i udredningen af patienter, som man har mistanke om har eller har påvist kardial sarkoidose.

Ekkokardiografi

Ekkokardiografi er en omkostningslav, ikkeinvasiv procedure, hvormed man kan identificere kardiale forandringer forårsaget af sarkoidose og samtidig få prognostisk information [17, 24]. Undersøgelsen bør omfatte måling af ventriklernes størrelse samt systolisk og diastolisk funktion af venstre ventrikel. Venstre ventrikels væg bør undersøges for fortykkelse, afsmalning, bevægelighed og aneurisme. Klappernes funktion bør vurderes, og gradienten over trikuspidalklappen bør måles som et surrogat for trykket i a. pulmonalis.

Granulomatøs infiltration i myokardiet kan ses som fortykkelser, der specielt ses i det interventrikulære septum og kan forårsage asymmetrisk hypertrofi. Ardannelse med fibrose giver udtynding af myokardiet og evt. aneurismedannelse. Udtynding og abnorm motilitet i den basale del af det interventrikulære septum skulle være et typisk fund [25].

Magnetisk resonans-skanning

Kardial MR-skanning er en velegnet, ikkeinvasiv, diagnostisk procedure, hvormed man kan foretage anatomisk visualisering af myokardiet og perikardiet og vurdering af begge ventriklers regionale og globale funktion [26]. Kontrastforstærket (gadolinium) MR-skanning bliver anvendt i stigende grad ved kardial sarkoidose, selv om metodens diagnostiske sensitivitet ikke er klarlagt. Regional enhancement kan skyldes aggregater af sarkoide granulomer og et reduceret signal kan ses ved ardannelse med fibrose. MR-skanning kan også bruges til at evaluere effekten af immunsuppressiv behandling [27].

Positronemissionstomografi

Sarkoide granulomer er aktive metaboliske strukturer, som har en høj optagelse af 18 F-FDG. Helkrops-FDG-PET er derfor en følsom, ikkeinvasiv procedure til vurdering af den inflammatoriske aktivitet i granulomerne [28, 29], og den anvendes i stigende grad til vurdering af sygdomsudbredelse og behandlingsrespons, selv om metodens sensitivitet ikke er klarlagt. PET er en lovende diagnostisk procedure, som er ved at fortrænge kardiale radionukleidskanninger med 201 TL, 99m Tc og 67 Ga.

Myokardiebiopsi

Biopsi fra endomyokardiet tages sædvanligvis fra højre ventrikels perifere-septale del. Bioptomen indføres via v. femoralis. Under røntgengennemlysning tages 3-5 biopsier, som skal være 1-2 mm store. Det er en invasiv procedure med risiko for komplikationer, men det er den eneste metode, vi har til med sikkerhed at verificere kardial sarkoidose [30]. Den diagnostiske sensitivitet af myokardiebiopsi er lav pga. sarkoidosens spredte affektion af myokardiet, granulomernes placering dybt i myokardiet og den hyppige affektion af venstre ventrikels frie væg [7]. Hos nogle patienter vælges biopsistedet ud fra de ekkokardiografiske fund [17]. Hos patienter med systemisk sarkoidose og klinisk kardial sarkoidose finder man granulomer ved myokardiebiopsi hos 20-50% [31]. Som følge af den lave sensitivitet udelukker en negativ biopsi derfor ikke kardial sarkoidose.

Generelt bør sarkoidose verificeres histologisk ved biopsi fra et passende organ. Når det er gjort, må man konkludere, at det med anvendelse af de nyeste ikkeinvasive metoder ikke er bydende nødvendigt med en positiv myokardiebiopsi for at stille diagnosen kardial sarkoidose.

Koronarangiografi og elektrofysiologisk undersøgelse

Koronarangiografi (KAG) er indiceret hos patienter med brystsmerter, abnormt EKG og hjerteinsufficiens for at udelukke behandlingskrævende sygdom i koronararterierne [32]. En normal KAG hos en patient med en abnormt resultat af PET, MR- eller thallium-201-skanning af hjertet kan være indikator for kardial sarkoidose.

Elektrofysiologisk undersøgelse er indiceret hos udvalgte patienter for at man kan optimere den antiarytmiske behandling og fastlægge indikationen for implanterbar kardioverter-defibrillator (ICD).

Behandling
Behandling af sarkoidose

Ved kardial sarkoidose er der altid indikation for behandling. Kortikosteroid (prednisolon) er hjørnestenen i behandlingen af både systemisk og kardial sarkoidose [1, 33]. Så snart diagnosen er stillet, bør steroidbehandlingen påbegyndes [34]. Den kliniske erfaring, der er udmøntet i en række publikationer, viser klar effekt af steroid ved kardial sarkoidose. Under steroidbehandling er der beskrevet regression af EKG-forandringer, AV-blok [35], arytmier og hjerteinsufficiens. Ved MR-skanning kan der ses regression af forandringerne i myokardiet under steroidbehandling [27].

Startdosis af prednisolon er sædvanligvis 0,5 mg/kg/dag eller en mindste totaldosis på 30 mg/dag. Efter 1-2 måneder evalueres behandlingseffekten og ved tilfredsstillende respons, påbegyndes der aftrapning med 5 mg hver 2.-3. uge til en vedligeholdelsesdosis på 5-10 mg/dag. Det er uafklaret, i hvor lang tid behandlingen skal fortsætte, men rapporter om kardial død i forbindelse med ophør af steroidbehandling taler for, at behandlingen bør være langvarig, måske livslang.

Hos patienter med svær, progredierende sygdom bør behandlingen suppleres med et cytostatikum, enten methotrexat eller azathioprin, der begge har vist sig at være effektive til behandling af systemisk sarkoidose og har steroidbesparende egenskaber.

Tumornekrosefaktor alfa (TNFα ) er et centralt cytokin for dannelsen af sarkoide granulomer. I en række publikationer er det påvist, at TNFα -hæmmere bremser granulomdannelsen ved sarkoidose [36, 37]. De fleste patienter er behandlet med infliximab, som er et humaniseret, monoklonalt antistof, der binder sig til og inaktiverer TNFα -molekylet. TNFα -hæmmeres terapeutiske rolle ved kardial sarkoidose er dog uafklaret, idet hjerteinsufficiens netop er en af kontraindika-tionerne for behandling med infliximab.

Kardiofarmakologisk behandling, pacemaker og implanterbar kardioverter-defibrillator

Den medicinske behandling af venstresidig hjerteinsufficiens og arytmi følger retningslinjerne for behandling af hjerteinsufficiens/arytmi af andre årsager. På trods af behandling har patienter med kardial sarkoidose en høj recidivfrekvens af arytmi og en høj risiko for pludselig død [6].

En pacemaker kan forhindre pludselig død og bedre prognosen for patienter med AV-blok og andre bradyarytmier [7]. Hos alle patienter bør man overveje ICD for at hindre død pga. ventrikelarytmi.

Hjertetransplantation

Hjertetransplantation er det ultimative behandlingstilbud til patienter med svær hjerteinsufficiens pga. sarkoid kardiomyopati [7]. På Rigshospitalet er der i 1990-2005 udført 236 hjertetransplantationer, heraf fire (1,7%) pga. sarkoidose. Transplantation bedrer livskvaliteten og prognosen hos patienter med isoleret kardial sarkoidose. Overlevelsen er den samme som ved ikkesarkoide hjertesygdomme. Hos nogle patienter ses der recidiv af sarkoidosen i donororganet [38]. Som et kuriosum kan nævnes, at der ved hjertetransplantation er beskrevet transmission af sarkoidose fra donor til recipient.

Prognose

Tal for sygdommens naturhistorie og prognose er usikre pga. den vanskelige diagnose, den varierende kliniske præsentation og det vekslende respons på medikamentel behandling. Antagelig er død pga. kardial sarkoidose den hyppigste dødsårsag ved sarkoidose. Efter indførelse af steroidbehandling og pacemaker/ICD-implantation er prognosen bedret, pludselig død er i aftagende, mens død pga. hjerteinsufficiens er stigende [39].

I et engelsk materiale (n = 300) med patienter med kardial sarkoidose var mortaliteten omkring 40% og 55% efter henholdsvis fem år og ti år [40]. I en japansk serie (n = 95) var de bedste prædiktorer for overlevelse graden af hjerteinsufficiens og New York Heart Association (NYHA)-funktionsklasse; patienter med venstre ventrikel ejektionsfraktion på henholdsvis ≥ 50% og < 50% havde en tiårsoverlevelse på 89% og 27% [34]. Samtidig forekomst af pulmonal og kardial sarkoidose synes at være forbundet med en bedre overlevelse, muligvis pga. hurtigere diagnostik og behandling.

Nils Milman, Medicinsk Afdeling B2142, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: milman@rh.dk

Antaget: 13. marts 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. The Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis (WASOG). Statement on sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: 736-55.
2. Byg K-E, Milman N, Hansen S. Sarcoidosis in Denmark 1980-1994. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003;20:46-52.
3. Silverman KJ, Hutchins GM, Bulkley BH. Cardiac sarcoid: a clinicopathologic study of 84 unselected patients with systemic sarcoidosis. Circulation 1978;58:1204-11.
4. Hagemann GJ, Wurm K. The clinical electrocardiographic and pathological features of cardial sarcoidosis. I: Jones WW, Davies BH, red. Sarcoidosis and other granulomatous disorders. Proceedings of the 8th international confer-ence. Cardiff: Alpha Omega Publishing, 1980:601-6.
5. Nelson JE, Kirschner PA, Teirstein AS. Sarcoidosis presenting as heart dis-ease. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1996;13:178-82.
6. Donsky AS, Escobar J, Capehart J et al. Heart transplantation for undiagnosed cardiac sarcoidosis. Am J Cardiol 2002;89:1447-50.
7. Milman N, Andersen CB, Mortensen SAa. Kardial sarkoidose - en svær diagnose. Ugeskr Læger 2006;168:3822-4.
8. Roberts WC, McAllister HA Jr, Ferrans VJ. Sarcoidosis of the heart. Am J Med 1977;63:86-108.
9. Abeler V. Sarcoidosis of the cardiac conducting system. Am Heart J 1979; 97:701-7.
10. Yazaki Y, Isobe M, Hiramitsu S et al. Comparison of clinical features and prognosis of cardiac sarcoidosis and idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998;82:537-40.
11. Fleming HA. Cardiac sarcoidosis. Semin Respir Med 1986;8:65-71.
12. Winters SL, Cohen M, Greenberg S et al. Sustained ventricular tachycardia associated with sarcoidosis: assessment of the underlying cardiac anatomy and the prospective utility of programmed ventricular stimulation, drug therapy and an implantable antitachycardia device. J Am Coll Cardiol 1991;18:937-43.
13. Lull RJ, Dunn BE, Gregoratos G et al. Ventricular aneurism due to cardiac sarcoidosis with surgical care of refractory ventricular tachycardia. Am J Cardiol 1980;45:163-73.
14. Pesola G, Teirstein AS, Goldman M. Sarcoidosis presenting with pericardial effusion. Sarcoidosis 1987;4:42-4.
15. Zoneraich S, Gupta MP, Mehta J et al. Myocardial sarcoidosis presenting as acute mitral insufficiency. Chest 1974;66:452-4.
16. Skold CM, Larsen EF, Rasmussen E et al. Determination of cardiac involvement in sarcoidosis by magnetic resonance imaging and Doppler echocardiography. J Intern Med 2002;252:465-71.
17. Mortensen SA, Baandrup U, Egeblad H. Cardiac sarcoidosis mimicking dilated cardiomyopathy: diagnosis by selective endomyocardial biopsy. J Cardiovasc Ultrason 1984;3:277-80.
18. Shorr AF, Helman DL, Davies DB et al. Pulmonary hypertension in advanced sarcoidosis: epidemiology and clinical characteristics. Eur Respir J 2005;25: 783-8.
19. Aarønæs M, Haugaa KH, Andreassen AK et al. Kjempecellemyokarditt - en sjelden og farlig sygdom. Tidsskr Nor Lægeforen 2005;125:2198-201.
20. Fabre