Kardiovaskulære komplikationer efter hjertenær strålebehandling af kræftpatienter

Overlevelsen ved de fleste kræfttyper er bedret betydeligt i de senere år, og dermed er der behov for øget fokus på langtidsbivirkninger af kræftbehandling. I denne statusartikel fokuseres der på de kardiovaskulære komplikationer efter hjertenær strålebehandling. Alle dele af hjertet og de centrale kar kan påvirkes, og skaderne kan opstå både akut, subakut og årtier efter endt behandling [1] (Tabel 1).

STRÅLEBEHANDLING

I 1987 påviste Cuzick et al, at langtidsoverlevende strålebehandlede brystkræftpatienter (især dem, som havde haft venstresidig brystkræft), havde en overdødelighed i forhold til dem, som ikke havde fået strålebehandling [2]. Der er siden påvist en klar dosis-respons-sammenhæng [3, 4], og i metaanalyser har man dokumenteret, at stråleinducerede hjertesygdomme ofte først ses efter ≥ 15 års opfølgning [5-7]. Patienter med venstresidig brystkræft, som er blevet bestrålet, udgør pga. de anatomiske forhold antalsmæssigt den største patientgruppe, som er i risiko for at få hjerterelaterede komplikationer [8]. En anden relevant, men ikke så stor patientgruppe er patienter med lyfom.

I løbet af perioden 2000-2009 skiftede de danske stråleterapiafdelinger dosisplanlægningssystem, således at alle stråleplaner blev baseret på CT’er. Derved
tydeliggøres dels de områder, som man ønsker at bestråle, dels de normalvævsområder, som har en mere kritisk betydning mht. stråleskader, herunder hjertet (Figur 1), og der fokuseres derfor på hjerteskånende stråleteknikker [9, 10]. For såvel patienter med brystkræft som patienter med lymfom gælder det endvidere, at potentiel hjertetoksisk kemoterapi især antracykliner bruges i behandlingen. De fleste studier af senfølger efter strålebehandling afspejler følger af behandling givet for op til årtier siden og dermed senfølger af en ofte obsolet behandling. Viden om de kardiovaskulære senfølger har ikke mindst relevans for de mange, der blev behandlet for lang tid siden, så der kan reageres adækvat på evt. sygdomsmanifestationer. Vi kan også forsøge
at ekstrapolere denne viden til patienter, som bliver
behandlet nu, men dette bør gøres med forsigtighed.
I mange studier anvendes begrebet mean dose til hjertet, men denne angivelse kan være behæftet med stor usikkerhed, idet mange andre faktorer også har betydning f.eks. individuel afstand til hjertet og venstre kranspulsåre [11].

I et studie med 6.039 patienter, som havde Hodgkins lymfom (HL), blev behandlet i perioden 1964-2004 og fulgt i en medianperiode på ni år efter strålebehandling, opstod der kadiovaskulære komplikationer hos 703 (11,6%), heraf var de hyppigste koronar hjertesygdom (19%), arytmi (16%), hjertesvigt (12%), hjerteklapsygdom (11%) og perikarditis (5%) [12].

Perikarditis

I en del ældre studier har man påvist stråleinduceret perikardiesygdom, fortrinsvis hos patienter med HL [12-14], og selvom de anvendte strålemetoder er forældede, er det stadigvæk vigtigt at erkende potentielle senkomplikationer hos patienter, som har været udsat for høje stråledoser for årtier siden.

I dyreforsøg kan stråledoser på 20-40 Gy give inflammation i perikardiet [15]. Inflammation i perikardiet kan forårsage perikarditis med enten akut, subakut eller mere protraheret forløb. Subakut perikarditis er som regel ekssudativ, og ofte stilles diagnosen tilfældigt f.eks. ved CT, hvor der påvises perikardievæske (Figur 2). Perikardiocentese anbefales, hvis ekssudatet målt ved ekkokardiografi er > 2 cm og/eller ved hæmodynamisk påvirkning [13].

Kronisk perikarditis kan opstå måneder til år efter strålebehandling. Der ses betydelig fibrøs fortykkelse, kronisk konstriktion, forkalkning og adhæsioner mellem pericardium parietale og viscerale [14]. Der findes perikardiekssudat hos op mod 20% af patienterne inden for to år efter strålebehandling med en dosis på > 35 Gy [13, 14]. Konstriktiv perikarditis ses hos 5-20% og er associeret med høj stråledosis og forekomst af perikardiekssudat i det subakutte forløb [13].

Behandlingen er konventionel medicinsk med nonsteroide antiinflammatoriske stoffer, steroider eller colchicin, og nyere behandlinger med interleukin-1β-receptorantagonist (anakinra) har vist sig at være effektive til behandling af recidiverende refraktær perikarditis, ligesom også kirurgisk perikardieektomi kan komme på tale [16].

Koronarsygdom

I dyreeksperimentielle studier af strålebehandling menes koronarsygdom at være relateret til vaskulær endotelskade, der fører til arteritis, fibrose af adventitia og mediadestruktion [17]. Kun i få randomiserede studier har man undersøgt morbiditet og mortalitet af iskæmisk hjertesygdom (IHS) hos strålebehandlede kvinder med brystkræft. Efter 12 års opfølgning kunne der ikke påvises øget forekomst af IHS [18]. Resultaterne af flere observationsstudier tyder dog på, at der efter længere tids opfølgning er en øget risiko for IHS [3-5]. I et case-kontrol-studie med danske patienter med brystkræft var risikoen for IHS øget allerede fem år efter strålebehandling [3]. Diagnosen var dog lidt usikker, da den var baseret på symptomer i form af angina (differentialdiagnosen kunne være postirradiatoriske smerter). Der blev påvist en dosis-respons-sammenhæng med øget relativ risiko på 7,4% pr. Gy til hjertet, uden at der dog kunne påvises en nedre grænseværdi [3]. Koronararterieostier og proksimale segmenter var oftest involveret. Risikoen var 6,7 gange så høj hos kvinder med kendt IHS som hos kvinder uden kendt IHS, og forekomsten af mindst én IHS-risikofaktor gav også øget risiko [3]. Den gennemsnitlige kumulative risiko for at få IHS var efter 30 år øget med 1,3% [6].

Hos asymptomatiske, tidligere strålebehandlede patienter, som havde haft HL, men ikke kendt IHS, kunne der ved stressekkokardiografi, myokardiescintigrafi eller koronarangiografi påvises regionalt påvirket ventrikelfunktion hos 21%, perfusionsdefekter hos 14% og stenoser > 50% hos 55% efter en medianopfølgningsperiode på 6,5 år [19]. CT af hjertet er en værdifuld metode til vurdering af asymptomatiske patienter [20], og der kunne hos personer, som var i alderen 17-28 år og havde overlevet HL, påvises koronarabnormaliteter 6,8 gange så ofte hos dem, der mindst to år tidligere havde fået hjertenær strålebehandling, som hos personer, som ikke havde fået hjertenær strålebehandling.
I et studie med asymptomatiske patienter med øsofaguskræft kunne der hos 45% påvises perfusionsdefekter ved myokardiescintigrafi allerede seks måneder efter strålebehandling [21]. Både symptomatiske og asymptomatiske patienter med påvist IHS skal behandles efter vanlige retningslinjer [1].

Vaskulær sygdom

Strålebehandling kan inducere tidlig endotelskade, udtalt fibrose og stenosering af carotisarterierne [22]. Også øget risiko for transitorisk cerebral iskæmi og cerebralt insult er påvist hos patienter, som har haft HL, er blevet strålebehandlet og har overlevet i fem år [23]. Vanlig medicinsk og/eller kirurgisk behandling skal iværksættes, hvis det findes indiceret. Strålebehandling kan bevirke udtalt forkalkning i aorta ascendens og aortabuen. Denne såkaldte porcelænsaorta er vigtig at kende, hvis der overvejes hjerteoperation, men den ses som regel først mindst ti år efter strålebehandling. Risikoen for at dø i efterforløbet af thoraxkirurgi er betydeligt forøget hos patienter, som tidligere har fået foretaget hjertenær strålebehandling, og alternative behandlingsmuligheder bør her overvejes [24].

Hjerteklapsygdom

Klapsygdom kan forekomme hos patienter, som har fået hjertenær strålebehandling, årtier efter behandlingen. I et studie med asymptomatiske patienter, som havde overlevet HL, tidligere fået høj stråledosis (> 35 Gy), blevet inkluderet i studiet i perioden 1994-1998 og blevet behandlet op til 22 år forinden, var der øget forekomst af klapsygdom efter 20 år (sammenlignet med efter ti år): aortainsufficiens (60% vs. 4%), aortastenose (16% vs. 0%) og mitralinsufficiens (52% vs. 26%) [14]. Der påvises ved ekkokardiografi ofte udtalt kalcifikation af aortaklappen og af den forreste mitralflig hos patienter, som tidligere har fået strålebehandling [14].

I et case-kontrol-studie med 1.852 femårsoverlevere efter HL (behandlet i 1965-1995 i alderen 15-41 år) havde 89 (5%) klapsygdom af mindst moderat grad, heraf havde 66 (84%) svær eller livstruende klapsygdom på diagnosetidspunktet. Aortaklappen var oftest involveret (71%), mens mitralklappen var involveret hos knap halvdelen af patienterne [25]. Også her var der tale om patienter, som havde HL og blev behandlet med meget høje stråledoser og obsolete teknikker.

Myokarditis og kardiomyopati

Myokardieskade efter strålebehandling er som anført associeret med beskadigelse af mikrocirkulationen i relation til endotelskade [17]. Akut stråleinduceret myokarditis skyldes inflammation i myokardiet, og der ses reversible ST-segment- og T-taks-ændringer på ekg’et samt ofte let myokardiedysfunktion. Biomarkørværdier i plasma, f.eks. C-reaktivt protein, troponin I og kreatinkinase-MB kan være forhøjede. Der skal udføres
ekkokardiografi med måling af systolisk uddrivningsfraktion (EF) og global longitudinal strain (GLS), og MR-skanning af hjertet bør overvejes [26]. Multigated acquisition (MUGA)-skanning kan have sin plads i rutinekontroller med seriemålinger af EF.

Diffus myokardiefibrose kan forekomme, især efter stråledosis > 25-30 Gy. Der ses både systolísk og diastolisk dysfunktion, ledningsforstyrrelser og autonom kardial dysfunktion. Restriktiv kardiomyopati ses som senstadie efter betydelig myokardiebeskadigelse [14]. Risikoen for, at patienter, som har været udsat for hjertenær strålebehandling, får hjertesvigt, er ca. seks gange så høj som hos søskende, der ikke har været
strålebehandlet [27].

I et studie blev 1.820 kræftoverlevere (medianalder 31 år og opfølgningstid 23 år), som var blevet behandlet med antracyklinholdig kemoterapi (n = 1.050), strålebehandling (n = 306) eller begge dele (n = 464), undersøgt med ekkokardiografi (tredimensional (3D)-EF, GLS og diastolisk funktion). Kun 6% havde nedsat 3D-EF (< 50%). Ved brug af GLS havde 32% af patienter med normal 3D-EF tegn til systolisk dysfunktion og 9% tegn til diastolisk dysfunktion [28].

BIOMARKØRER I PLASMA

Der blev foretaget seriemålinger af de kardiale biomarkører troponin I (TnI) og brain natriuretic peptide (BNP) i plasma hos 25 patienter, som havde torakal malignitet og havde fået medianstråledosis mod hjertet på 25 Gy givet med moderne højkonform tredimensionel teknik [29]. Efter den første strålebehandling var der ikke nogen ændringer i biomarkørerne. Ved slutningen af stråleforløbet havde to patienter nonsignifikant forhøjede TnI- og BNP-værdier. Ved første opfølgningsbesøg var TnI normaliseret, mens BNP var let forhøjet og forblev forhøjet ved de efterfølgende kontroller [29].

Der er endnu utilstrækkelig dokumentation til, at man kan anbefale måling af kardiale biomarkører hos patienter, der har fået hjertenær strålebehandling [1, 26]. Der anbefales sædvanlig medicinsk behandling og ekkokardiografisk kontrol, hvis der påvises et fald i EF til under 53% eller et fald på mindst 10% [26].

FOREBYGGELSE OG OPFØLGNING HOS PATIENTER, DER TIDLIGERE HAR FÅET HJERTENÆR
STRÅLEBEHANDLING

For størsteparten af de patienter, der har været udsat for hjertenær strålebehandling, er der sket en beskeden forøgelse af den absolutte risiko for at få kardiovaskulære komplikationer, og der synes ikke at være behov for, at de får foretaget regelmæssige kontroller med ekkokardiografi eller MUGA-skanning [3, 6]. Man bør dog have fokus på visse patienter, der er kurativt behandlet for en kræftsygdom, og hvor der i behandlingen tidligere blev givet høj stråledosis til mediastinum (lymfombehandling) eller mod forsiden af hjertet (visse patienter med venstresidig brystkræft), og på overlevere efter kræft i en ung alder/som børn. Klassiske kardiovaskulære risikofaktorer, f.eks. rygning, diabetes, hypertension og dyslipidæmi, bidrager også til øget risiko for kardial sygdom og død efter hjertenær strålebehandling. Ifølge den såkaldte multiple hit-hypotese udgør den kardiovaskulære risiko ved adjuverende (bryst)kræftbehandling således summen af risikoen bedømt på de traditionelle risikofaktorer, livsstilsfaktorer og den kardiotoksiske behandling, herunder strålebehandling og kemoterapi (Figur 3) [30]. Både før, under og efter kræftbehandling må det vurderes, om patienten har forøget risiko for at få især IHS eller har tegn på udvikling af behandlingskrævende hjerte-kar-sygdom ud fra bl.a. symptomer, objektive fund og traditionelle risikofaktorer [1]. Et samarbejde mellem praktiserende læger, onkologer, hæmatologer og kardiologer er essentielt i forløbet ved udredning og behandling af patienter med kræft, hvor man overvejer at benytte kardiotoksisk kemoterapi og hjertenær strålebehandling.

KONKLUSION

Kræftoverlevere, der har fået hjertenær strålebehandling, har øget risiko for at få kardiovaskulær sygdom med multiple manifestationer. På trods af forbedrede strålebehandlingsteknikker er der stadig behov for fokus på potentielle kardiovaskulære komplikationer samt yderligere forskning på området. Et samarbejde mellem praktiserende læger, hæmatologer, onkologer og kardiologer er essentielt, når det drejer sig om kræftpatienter, der gennemgår potentielt kardiotoksiske
behandlingsregimer.

Korrespondance: Kirsten Melgaard Nielsen.
E-mail: melgaard@dadlnet.dk

Antaget: 21. juli 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 26. september 2016

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er
tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk