Kawasakis syndrom hos voksne

I 1979 fremkom de første meddelelser om Kawasakis syndrom (KS) hos voksne. Imidlertid synes voksen-KS fortsat sjælden, og den foreliggende litteratur er af kasuistisk karakter. Hos børn derimod er sygdommen gennem de seneste årtier blevet rapporteret i store materialer fra hele verden, hvilket har resulteret i en omfattende forskning med udgangspunkt inden for pædiatrien. Som indledning til omtalen af sygdommen hos voksne resumeres derfor erfaringerne fra sygdommens aspekter hos børn.

Akut febrilt mukokutant lymfeknudesyndrom

I 1967 publicerede Kawasaki i et japansk tidsskrift en serie af børn med et hidtil ukendt sygdomskompleks, som han benævnte akut febrilt mukokutant lymfeknudesyndrom hos børn. Artiklen blev i 1974 udgivet på engelsk [1, 2]. Fra 1967 og frem til 2003 er mere end 170.000 børn i Japan blevet diagnosticeret med syndromet, som hurtigt fik navn efter Kawasaki [3].

Patoanatomisk foreligger en generel vaskulitis med præference for koronarkarrene. Tilstanden er selvlimiterende, men ubehandlet udvikler 15-25% af børnene aneurismer og stenose af koronarkarrene med risiko for iskæmisk hjertesygdom og pludselig død. Således er KS i dag den hyppigste årsag til erhvervet hjertesygdom hos børn [3-5]. Af patienterne med KS er 80% yngre end fem år med overvægt af drenge (1,5:1,0) [6].

Sygdomshyppigheden er stigende og varierer såvel geografisk som etnisk; hos børn, der er yngre end fem år, er incidensen i Japan nu 175 pr. 100.000, i USA 20-25 pr. 100.000 [7]. I et dansk materiale fandtes en stigning frem til 1999, hvor incidensen var 4,5-5,0 pr. 100.000 hos børn under fem år [8]. I alle materialer findes sæsonvariation med overvægt af sygdomstilfælde om vintereren og i det tidlige forår [4, 8, 9]. Trods kliniske og epidemiologiske holdepunkter for en infektiøs genese er det aldrig lykkedes at identificiere det eventuelle infektiøse agens. Imidlertid synes patogenesen at inkludere et initialt immunmedieret respons, eventuelt som reaktion på et antigen eller superantigen [3, 6, 10].

Da KS består af et symptomkompleks uden enkeltstående patognomoniske tegn og uden diagnostisk test, stilles diagnosen på vedtagne diagnostiske kriterier (Tabel 1 ). Samtidig kræves udelukkelse af sygdomme med tilsvarende symptomer, idet de enkelte elementer i symptomkomplekset ved KS let forveksles med andre akutte infektionstilstande. Således starter sygdommen med pludselig høj, springende temperatur, hvorefter de diagnostiske kriterier udvikler sig i de følgende dage. Opfyldelsen af kriterierne modvirker overdiagnosticering og indicerer, at tilfældet er komplet. Alle kriterier er imidlertid ikke til stede samtidig, men udvikles fortløbende, således at ukomplette tilfælde kan videreudvikle sig til komplette. Risikoen ved at afvente alle kriterier, før diagnosen stilles og behandlingen institueres, er derfor, at patienten eventuelt når at udvikle koronarkomplikationer. Det kan på denne baggrund i udvalgte ukomplette tilfælde være indiceret at behandle på den klinske mistanke, selv om ikke alle kriterier er opfyldt. Også andre organmanifestationer forekommer hyppigt i den akutte fase især myokarditis, aseptisk meningitis og diarre [4, 5].

Udviklingen af de diagnostiske kriterier ledsages af en række karakteristiske laboratorieværdier. Leukocytose med neutrofili er typisk forekommende i det akutte stadium, ligesom de akutte fasereaktanter (C-reaktivt protein og sænkningsreaktion (SR)) er forhøjede. Ved protraherede forløb opstår normokrom anæmi, trombocytose og hypoalbuminæmi. Yderligere ses let forhøjelse af transaminase, bilirubin og immunglobuliner [4, 6].

Ekkokardiografi eller koronar magnetisk resonans-angiografi udføres såvel initialt som opfølgende under sygdomsforløbet [11].

Behandlingen af KS tager sigte på såvel at reducere den akutte inflammatoriske tilstand som at minimere risikoen for udvikling af koronaraneurismer og dermed forbundne komplikationer. Immunglobulin synes at have en generel anti-inflammatorisk virkning, og det er et veletableret faktum, at intravenøs immunglobulin (IVIG) 2 g/kg som enkeltinfusion i den akutte fase reducerer forekomsten af koronaraneurismer til mindre end 5%. Det er afgørende, at IVIG-behandlingen gives så tidligt i forløbet som muligt, da aneurismedannelsen i ubehandlede tilfælde finder sted i den akutte fase - dog sjældent før ti dage efter feberdebut. Virkningen af behandlingen, der er effektiv i over 80% af tilfældene, registreres på baggrund af temperaturreaktionen inden for 36 timer, idet temperaturfald tages til indtægt for behandlingsrespons. I tilfælde af manglende fald i temperatur eller fornyet temperaturstigning gentages IVIG-behandlingen. Såfremt patienten ikke responderer på fornyet IVIG-dosis, anbefales steroidindgift. Ved svære immunglobulin- og steroidresistente tilfælde kan monoklonalt tumornekrosefaktor-alfa-antistof overvejes. Resultaterne af pågående kliniske studier mhp. infliximabs effekt på incidensen af aneurismedannelsen hos gruppen af refraktær KS afventes. I den akutte sygdomsfase doseres yderligere højdosisacetylsalicylsyre (ASA) på grund af den antiinflammatoriske effekt. Denne initiale behandling følges af lavdosisbehandling i de følgende 6-8 uger, indtil SR og trombocyttal er normaliserede, for at modvirke koagulation og trombocytaktivering ved eventuelle koronare aneurismer. Såfremt der foreligger aneurismedannelse, fortsættes ASA-lavdosisbehandlingen vejledt af kardiologisk kontrol [4, 7, 12-14].

Hos op til 50% af børnene med aneurismedannelse finder der inden for 1-2 år en spontan normalisering sted af koronarkarrene. Persisterende koronare aneurismer indebærer specielt de første fire år efter sygdomsdebut risiko for dødeligt forløbende myokardieinfarkt, og der er derfor i udvalgte tilfælde hos børnene foretaget såvel koronare bypassoperationer som hjertetransplantationer [4].

Kawasakis syndrom - også hos voksne

Siden de første meddelelser om KS hos voksne i 1979 [15-17], er der i alt publiceret 67 sygehistorier (Figur 1 ). Gennemsnitsalderen for mænd og kvinder er 28 år, og sygdommen ses hyppigst hos mænd (1,5:1,0) [18].

Diagnosen stilles hos voksne på grundlag af de samme kriterier som hos børn (jævnfør Tabel 1), og sygdommen forløber hos såvel børn som voksne i tre faser. Den akutte fase varer ca. tre uger og er karakteriseret ved feber og mukokutane forandringer, herunder polymorft udslæt. Eventuelt optræder polyartikulære artralgier, der specielt er lokaliserede til de store led. De koronare aneurismer udvikles typisk i den akutte fase. Den subakutte fase varer 2-3 uger og er specielt karakteriseret ved afskalning på fingre og tæer, der begynder omkring neglene. I rekonvalescensfasen, som forløber over uger til måneder, normaliseres fasereaktanterne [23].

En fælles patogense hos børn og voksne understøttes af paralelle kliniske forløb, omend der er variationer. Ved sammenligning af voksenmaterialet med børn er hyppigheden af de specifikke diagnostiske kriterier således ens, hvorimod der er visse forskelle i hyppigheden af de forskellige sygdomsmanifestationer. Læbefissurer og meningitis optræder hyppigere hos børn end hos voksne. Artralgier og lymfadenopati er hyppigst hos voksne. Trombocytose ses hyppigst hos børn, hvorimod leverenzymerne hyppigst er forhøjede hos voksne [18].

Behandlingen af voksen-KS er som behandlingen af børn og baseret på erfaringerne herfra. Af de 57 voksne tilfælde Sève et al [18] samlede fra litteraturen, havde 11 patienter et spontant forløb uden behandling med helbredelse inden for fire uger. De patienter, der blev behandlet med IVIG og ASA, responderede i de fleste tilfælde med temperaturfald inden for 24-72 timer og ophør af udslæt inden for 72 timer. Det var et generelt problem i materialet, at KS ofte først blev diagnosticeret efter den akutte fase, når afskalningen på fingrene begyndte. På dette tidspunkt kan der imidlertid ikke forventes signifikant virkning af immunglobulinbehandlingen. Det er derfor også hos voksne afgørende på et tidligt tidspunkt i sygdomsforløbet at overveje KS som differentialdiagnose.

I mangel af kendt etiologi er det uvist, hvorvidt patofysiologien ved KS er identisk hos børn og voksne. Alt tyder imidlertid på, at dette er tilfældet, idet den generaliserede vaskulitis også hos voksne er et centralt patogenetisk fund. En væsentlig forskel mellem børn og voksne er imidlertid hyppigheden af koronare aneurismer i ubehandlede tilfælde, idet hyppigheden på baggrund af de foreliggende materialer er størst hos børn. Blandt de publicerede 67 tilfælde af voksen-KS udviklede fem patienter (7,5%) aneurismer; ingen af disse fem havde initielt fået IVIG-behandling [20, 22, 24-26].

En speciel problemstilling frembyder voksne, der uden arterosklerotiske forandringer eller forudgående kardielle klager pludselig får symptomer på akut kardiovaskulær sygdom med efterfølgende myokardieiskæmi, infarkt og eventuel pludselig hjertedød. Det viser sig i tiltagende grad, at nogle af disse patienter som børn havde erkendt KS eller eventuelt på daværende tidspunkt uerkendte symptomer på sygdommen. Hvor hyppigt KS i barndommen bidrager til udvikling af koronarsygdom i voksenalderen vides ikke. Pludselig død af myokardieiskæmi kan optræde mange år efter, at patienten som barn udviklede aneurismer. American Heart Association tilråder derfor, at alle patienter, der har haft KS som børn, følges kardiologisk, idet mange tilfælde af såvel fatale som nonfatale myokardieinfarkter er blevet tilskrevet oversete tilfælde af KS i barndommen [4, 27, 28].

Blandt de voksne med KS, der er beskrevet i litteraturen, findes samtidig forekomst af positiv hiv-status hos 16% (9/57) [18]. Af de ni rapporterede hiv-positive patienter med KS var alle moderat til svært immunsupprimerede (CD4-celletal 10-298), og ingen modtog effektiv antiretroviral behandling ved debut af KS. Det er bemærkelsesværdigt, at hos fire af disse patienter, hvor KS ikke blev behandlet med IVIG, var sygdommens akutte fase selvlimiterende, som hos immunkompetente [29].

På baggrund af hiv-positive patienters generelle sygdomsforløb med febertendens og udslæt, der ofte falder til ro spontant uden tilgrundliggende diagnose, kunne det antages, at der blandt disse patienter forekommer flere tilfælde af KS end hidtil diagnosticeret, og at hiv-patienter kunne være en særlig risikogruppe for udvikling af KS.

Konklusion

Det må formodes, at hyppigheden af voksen-KS er betydelig større end den foreliggende litteratur antyder. Patienterne indlægges på almenmedicinske, infektionsmedicinske, reumatologiske, dermatologiske og otologiske afdelinger. En øget opmærksomhed på muligheden for voksen-KS vil formentlig i fremtiden øge antallet af diagnosticerede tilfælde.

Det er vigtigt, at klinikeren hurtigt beslutter sig for IVIG og ASA også hos voksenpatienter, såvel når de diagnostiske kriterier er til stede som ved Kawasaki-lignende ukomplette tilfælde. Forpasser man muligheden for tidlig behandling, er der risiko for udvikling af koronare aneurismer.

Casper Roed, Epidemiklinikken, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø.

E-mail: casper.roed@rh.regionh.dk

Antaget: 9. oktober 2008

Interessekonflikter: Ingen