Kemoterapi som supplement til radikal behandling af patienter med muskelinvasiv blærecancer

Patienter med muskelinvasiv blærecancer har en alvorlig prognose, fordi mere end halvdelen af dem får metastatisk sygdom eller lokalrecidiv efter cystektomi eller strålebehandling. Risikoen for recidiv afhænger primært af tumor- og lymfeknudestadie. Ved lokalt avanceret recidiv og metastaser er der dokumenteret effekt af kemoterapi i en lang række fase II- og fase III-forsøg. Det har derfor været en naturlig udvikling at undersøge effekten af initial kemoterapi givet til patienter med blærecancer på det tidspunkt, hvor sygdommen enten opereres bort ved cystektomi eller strålebehandles for at udrydde okkulte mikrometastaser.

Den nugældende behandlingsstrategi i Danmark ved lokaliserede muskelinvasive blæretumorer (T2-T4a, N0-N1, M0) er at tilbyde cystektomi til de patienter, der er egnede til operation. De patienter, som ikke er egnede til eller ikke ønsker operation, tilbydes kurativ strålebehandling, hvis de i øvrigt har en almentilstand, som muliggør gennemførelse af en sådan.

I en række studier har man afprøvet kemoterapi før cystektomi/strålebehandling (neoadjuverende), og i andre studier har man afprøvet kemoterapi efter cystektomi/strålebehandling (adjuverende).

Neoadjuverende kemoterapi indebærer de fordele, at effekten kan undersøges på primærtumoren, og de eventuelle okkulte metastaser kan behandles på et tidspunkt, hvor patientens tilstand ikke er kompromitteret af en stor operation eller strålebehandling. Ulemperne ved neoadjuvant kemoterapi er, at operation eller strålebehandling udsættes, hvilket kan være kritisk for patienter med tumorer, som ikke er følsomme for kemoterapi, samt at udvælgelsen af patienterne sker ud fra en klinisk stadieinddeling og ikke ud fra en patologisk stadieinddeling. Stadieinddelingen ved blærecancer er vanskelig at foretage, og i studier har man vist, at 25-50% klassificeres i et enten for lavt eller for højt stadie.

Adjuvant kemoterapi har primært været anvendt efter cystektomi og har de fordele, at patientudvælgelsen tager udgangspunkt i det patologiske stadie. Operationen eller strålebehandlingen sker uden forsinkelse, men ulemperne er, at patienterne kan være medtaget efter primærbehandlingen, og at tumorrespons ikke kan vurderes.

Resultaterne af neoadjuvant og adjuvant kemoterapi ved blærecancer har været meget lang tid undervejs i forhold til resultaterne ved f.eks. mamma- eller coloncancer. Det skyldes dels, at incidensen af sygdommen er lavere, og dels at patienter med muskelinvasiv blærecancer er ældre med rygerelaterede komorbiditeter og ofte en nedsat nyrefunktion pga. afløbshindring. Mange patienter har ikke kunnet tåle den kemoterapi, der hidtil har været anvendt. De studier, der fore-ligger, er små og har inkluderet patienter over en lang periode, de repræsenterer et meget inhomogent patientmateriale, og der er anvendt forskellige kombinationer af kemoterapi. I studierne har man anvendt forskellige selektionskriterier og ikke redegjort for behandlingen af de patienter, der får recidiv.

Kemoterapi ved lokalt avanceret
og metastatisk blærecancer

De første studier af kemoterapi ved blærecancer blev foretaget med enkeltstofskemoterapi og ligger til grund for de kombinationer, der anvendes i dag. Desværre var en lang række af de ældre studier præget af en suboptimal metodologi, og resultaterne må derfor betragtes med forbehold, når man sammenligner med stoffer, der afprøves i dag. De mest effektive stoffer, der blev anvendt initialt, er cisplatin og metotrexat og til dels doxorubicin og vinblastin. De mest effektive enkeltstoffer i nyere tid er gemcitabin og gruppen af taxaner (paclitaxel og docetaxel) samt ifosfamid [1].

I de første mindre, randomiserede studier sammenlignede man cisplatin som enkeltstof med cisplatin i kombination med cyclofosfamid, doxorubicin eller metotrexat, uden at der kunne påvises en øget effekt af kombinationsbehandlingerne. Senere sammenlignede man kombinationen metotrexat, vinblastin, adriamycin og cisplatin (MVAC) med dels cisplatin alene og dels kombinationen cisplatin, cyclophosfamid og doxorubicin (CISCA). I begge disse undersøgelser fandtes MVAC at medføre en signifikant forlænget overlevelse [2, 3]. I den nyeste og til dato største randomiserede undersøgelse sammenlignede man MVAC med gemcitabin og cisplatin (GC) og fandt, at behandlingerne var lige effektive, men at GC var signifikant mindre toksisk [4]. I det meste af verden er GC derfor nu standardbehandling ved lokalt avanceret og metastatisk urotelcellekarcinom.

Neoadjuvant kemoterapi ved muskelinvasiv blærecancer

Resultaterne af neoadjuvant kemoterapi med cisplatin som enkeltstof var skuffende, og i en metaanalyse af 376 patienter fra tre randomiserede studier kunne man ikke påvise en forlænget overlevelse [5].

I et nordisk studie sammenlignede man to serier cisplatin og doxorubicin givet før cystektomi med ingen kemoterapi og fandt en femårsoverlevelse i kemoterapigruppen på 59% versus 51% i kontrolgruppen. Denne forskel var ikke signifikant [6]. I et efterfølgende nordisk studie sammenlignede man tre serier cisplatin og methotrexat givet før cystektomi med cystektomi alene. Der fandtes en ikkesignifikant forskel, hvad angår femårsoverlevelsen på 53% i kemoterapigruppen og 46% i kontrolgruppen [7].

I et tilsvarende dansk studie (DAVECA) sammenlignede man effekten af tre serier cisplatin og metotrexat givet før cystektomi eller strålebehandling og fandt en femårsoverlevelse på 29% i begge grupper [8].

Det største studie af neoadjuvant kemoterapi med CMV (cisplatin, metotrexat og vinblastin) inkluderede 968 patienter, og lokalbehandlingen var cystektomi og/eller strålebehandling. De initiale resultater viste en ikkesignifikant forlængelse af overlevelsen i den gruppe, der fik kemoterapi (5,5% flere overlevende efter tre år, p=0,075), men senere analyser viste, at forskellen blev signifikant efter længere tids followup [9].

Grossman et al randomiserede 317 patienter til neoadjuvant kemoterapi med MVAC efterfulgt af cystektomi versus cystektomi alene. Resultaterne var, at den mediane overlevelse i kemoterapigruppen var 77 måneder versus 46 måneder i kontrolgruppen (p=0,06). Patienterne blev randomiseret over en periode på 11 år på 126 forskellige centre, hvilket har fået mange til at stille spørgsmålstegn ved homogeniciteten og validiteten af disse data [10].

I et kontroversielt studie har man sammenlignet to serier neoadjuverende kemoterapi efterfulgt af tre serier adjuverende kemoterapi med fem serier adjuverende kemoterapi, i alle tilfælde MVAC. Der var ingen forskel blandt 70 randomiserede patienter.

I en metaanalyse publiceret af Advanced Bladder Meta-analysis Collaboration (ABC) har man samlet individuelle patientdata fra 2.687 patienter inkluderet i ni randomiserede forsøg [9]. I alle forsøgene sammenlignede man cisplatinholdig kemoterapi enten som enkeltstof eller i kombination med andre stoffer med en ubehandlet kontrolarm. Den lokale behandling kunne være cystektomi og/eller strålebehandling. Patienterne var mediant 63 år og i god almentilstand. Den mediane followuptid var 6,2 år. Analyse n viste, at neoadjuvant kemoterapi med cisplatin som enkeltstof ikke øgede overlevelsen signifikant i forhold til overlevelsen i en ubehandlet kontrolgruppe. Kombinationskemoterapi øgede femårsoverlevelsen signifikant fra 45% til 50% (p = 0,017). Kemoterapi havde lige stor effekt uanset patientkarakteristika, tumorkategori eller lokalbehandling. Det er imidlertid et gennemgående problem ved studierne i metaanalysen, at der ikke er gjort tilstrækkelig rede for, hvilken behandling patienterne har fået ved recidiv, hvilket er afgørende for vurderingen af de samlede overlevelsesdata. Kombinationskemoterapi givet på tidspunktet for recidiv forventes at være mere effektiv hos gruppen af tidligere ubehandlede patienter end hos gruppen af patienter, som har fået neoadjuvant kemoterapi, således at den beskedne overlevelsesgevinst dermed meget vel vil kunne udlignes.

Adjuvant kemoterapi ved muskelinvasiv blærecancer

Adjuverende kemoterapi har været afprøvet i en række mindre studier af en generelt ringe kvalitet. I tre studier har man fundet, at adjuverende kemoterapi signifikant øger tiden til progression. Alle studierne indeholder meget få patienter, som blev inkluderet over en lang periode, og flere af studierne er afsluttet præmaturt. Der mangler ligeledes oplysninger om behandling af patienterne ved recidiv. Komplians til behandlingen var generelt dårlig. I flere af studierne anvendte man en kritisabel metodik, og resultaterne har derfor været betragtet med skepsis. I ingen af studierne har man kunnet påvise en signifikant forlængelse af overlevelsen hos disse patienter.

Konklusion

Der foreligger nu evidens for, at neoadjuvant kemoterapi i forbindelse med cystektomi eller strålebehandling kan forlænge overlevelsen hos patienter med muskelinvasiv blærecancer. Gevinsten er lille, men signifikant. Det er imidlertid et problem, at man i de involverede studier ikke på tilstrækkelig vis har gjort rede for behandlingen ved recidiv. Kombinationskemoterapi givet på tidspunktet for recidiv kan således meget vel udligne den opnåede beskedne overlevelsesgevinst. Derudover baseres neoadjuvant kemoterapi på en klinisk stadieinddeling af patienterne, hvilket medfører en risiko for overbehandling af en stor gruppe patienter. Udvælgelsen af patienter ved anvendelse af adjuvant kemoterapi sker ud fra en patologisk stadieinddeling, således at antallet af patienter, som overbehandles, bliver reduceret.

Der er ikke påvist en overlevelsesgevinst ved anvendelse af adjuvant kemoterapi.

Hverken neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi bør baseret på ovenstående forhold gives uden for rammerne af en forsøgsprotokol.

På danske centre deltager man aktuelt i en international randomiseret undersøgelse, hvori man belyser effekten af adjuvant kemoterapi med cisplatin og gemcitabin givet umiddelbart efter cystektomi sammenlignet med cystektomi alene efterfulgt af kemoterapi ved recidiv hos patienter med pT3-pT4a- og/eller N+-blærecancer.

Lisa Sengeløv, Onkologisk Afdeling, Amtssygehuset i Herlev, DK-2730 Herlev.

Antaget: 7. april 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

Ovenstående artikel bygger på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens ti numre. Oplysning om denne baggrundslitteratur kan fås fra forfatterne.