Kemoterapi til patienter med metastatisk karcinom i øsofagus og den gastroøsofageale overgang

Hvert år får omkring 400 danskere konstateret cancer i øsofagus eller den øsofageale del af cardia. Sygdommen har et stort metastatisk potentiale. Således har 60% af patienterne allerede på diagnosetidspunktet ikke resecerbar sygdom eller fjernmetastaser, hvorfor forsøg på helbredelse ikke er mulig. Sygdommen giver på dette tidspunkt ofte lokale symptomer i form af dysfagi med deraf følgende ernæringsproblemer og eventuelle gener fra fjernmetastaser. Behandlingstilbuddet til disse patienter vil derfor være pallierende kemoterapi og/eller strålebehandling, stentanlæggelse eller argonbeaming. Af de resterende 40% vil halvdelen blive tilbudt kurativ resektion, mens den sidste gruppe vil få tilbudt kurativ intenderet kemostrålebehandling, enten pga. nonresektabel sygdom eller fordi patienten er medicinsk inoperabel. Femårsoverlevelsen for gruppen som helhed er ca. 10%, men for patienter, der er blevet reseceret, er den dog 20-25%.

De maligne tumorer inddeles histologisk i to hovedgrupper: planocellulært karcinom (SCC) eller adenokarcinom (ADC). ADC på overgang mellem øsofagus og ventrikel (AEG) inddeles af Siewert i tre grupper (AEG I i distale øsofagus, AEG II i cardia og AEG III lige distalt for cardia). Prævalensen af AEG I er stigende, men prævalensen af SCC er faldende, således at mere end 50% af karcinomer i den distale øsofagus nu er ADC. SCC er associeret med rygning og alkohol, mens AEG I opstår på baggrund af metaplasi og senere dysplasi. Årsagen hertil menes at være kronisk refluks. Prognosen for patienter med SCC er dårligere end prognosen for patienter med ADC [1].

Cochrane-samarbejdet har for nylig publiceret en oversigt over pallierende kemoterapi hos patienter med øsofaguscancer, og formålet med dette indlæg er at præsentere hovedresultaterne af denne oversigt og perspektivere resultaterne til danske forhold.

Cochrane-metaanalysen

Forfatterne foretog en systematisk litteratursøgning i en række elektroniske databaser (CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT og PubMed) frem til februar 2004 med opdateringer i februar 2005 og februar 2006. De gennemgik referencelister både fra publicerede studier, oversigtsartikler og abstrakter fra gastroenterologiske konferencer, ligesom medlemmer af Cochrane-samarbejdet og eksperter inden for gastrointestinal cancer blev kontaktet for at bidrage med detaljer fra vigtige kliniske undersøgelser og ikkepubliceret materiale. Forfatterne inkluderede kun randomiserede, kontrollerede studier (RCT) med best supportive care (BSC) og/eller kemoterapi (KT) til patienter med SCC eller ADC [2]. Studier, der kun omhandlede patienter med lokalavanceret sygdom (T4-tumorer) blev ekskluderet. Forfatterne fandt 19 publikationer, men de 12 blev ekskluderet, hovedsageligt fordi kun en meget lille del af studiepopulationen havde øsofaguscancer og/eller pga. problemer med randomisering. I syv studier (Tabel 1 ) med godt 1.300 patienter var der tilstrækkelige oplysninger om behandling, randomisering, effekt og opfølgning til egentlige analyser. I tre af studierne var der kun inkluderet patienter med SCC. De primære effektmål var et-, to og femårsoverlevelse og medianoverlevelse (mOS), mens sekundære effektmål var livskvalitet, tid til progression (TTP) og toksicitet.

Resultater

Spørgsmålet om, hvorvidt KT forlænger overlevelsen kunne ikke besvares, da der kun fandtes to små RCT, hvori man har undersøgt effekten af KT over for BSC, og i disse studier kunne der ikke påvises nogen overlevelsesgevinst. I fem undersøgelser med 1.242 patienter vurderede man effekten af forskellige kemoterapiregimener, men pga. stor variation i både patienter og regimener var det ikke muligt at udføre en regulær metaanalyse.

I to RCT sammenlignede man monoterapi med kombinationskemoterapi, men hverken responsrate (RR) eller mOS blev øget. I et enkelt studie sammenlignede man tre forskellige typer monoterapi, men det blev præmaturt lukket pga. lav RR. I de resterende to studier sammenlignede man 3-stof -kemoterapi. Her var regimener med cisplatin (C) og 5-fluorouracil (F) anden kombinationsbehandling overlegen både vurderet ved RR og mOS. I et studie blev disse to stoffer kombineret med epirubicin (E) eller mitomycin, og i dette studie blev der ikke fundet nogen forskel i RR eller mOS, men de patienter, der blev behandlet med ECF, havde bedre livskvalitet.

Diskussion

Tolkningen af det publicerede materiale er vanskeliggjort af svage studier, dårlig afgrænsning og sammenblanding af forskellige sygdomsgrupper. Således er maligne tumorer på overgangen mellem øsofagus og ventrikel i visse publikationer opgjort sammen med ventrikelcancer og i andre publikationer sammen med øsofaguscancer. Ligeledes har der været en sammenblanding af de to histologiske undertyper og inklusion af både lokalavanceret og metastaserende sygdom. Da der er stor forskel i karcinogenese, epidemiologi, tumorbiologi og prognose mellem planocellulære karcinomer og adenokarcinomer, bør de måske opfattes som to selvstændige sygdomsenheder [1].

I Cochrane-analysen har man stillet to hovedspørgsmål: 1) Forbedrer og forlænger kemoterapi overlevelsen for patienter med metastaserende øsofaguscancer? og 2) er der et optimalt kemoterapiregimen?

Kemoterapi vs. best supportive care

Der er ikke påvist en overlevelsesgevinst ved behandling med pallierende kemoterapi, men desværre er dette kun undersøgt i to meget små studier (med i alt 42 patienter), hvori man kun inkluderede patienter med planocellulært karcinom i øsofagus, og ydermere blev der inkluderet patienter med lokalavanceret sygdom i det ene af disse studier.

Hvilket kemoterapiregimen?

Hos patienter med SCC er der en tendens til højere responsrate med kombinationskemoterapi, men ingen forskel i TTP eller overlevelse. Hos patienter med ADC er der ved kombinationskemoterapi set højere responsrate, længere TTP og længere overlevelse, men kun i studier, hvor der både var inkluderet patienter med øsofagus-, cardia- og ventrikelcancer.

Er der forskel i behandlingseffekt hos patienter med øsofagus- og ventrikelcancer?

På ASCO GI 2007 præsenterede Chau [3] en oversigt over data fra fire store randomiserede undersøgelser udgået fra Royal Marsden, England. Næsten 2.000 patienter med lokalavanceret (26%) eller metastaserende (74%) ADC var inkluderet, og patienterne blev inddelt efter, om det primære udgangspunkt var i øsofagus (27%), cardia (26%) eller ventriklen (47%). Den mediane overlevelse for hele gruppen var 9,1 måned, og der var ingen forskel i medianoverlevelsen (8,7-9,4 måneder), etårsoverlevelsen (36-38%) eller toårsoverlevelsen (12-14%). Der var ingen forskel i bivirkninger for de tre sygdomsgrupp er. Chau et al konkluderede, at der ikke er data, der retfærdiggør, at patienter med ikkeresektabel ADC i øsofagus, cardia eller ventrikel behandles forskelligt, hverken i kliniske studier eller med rutinebehandling. Indirekte kan man derfor blive vejledt af data fra patienter med cardia- eller ventrikelcancer.

Data fra RCT, oversigtsartikler og metaanalyser viser entydigt, at kombinationskemoterapi rutinemæssigt bør gives til patienter med ADC i cardia-ventrikel [4, 5]. Ved sammenligning med BSC forlængede kemoterapi medianoverlevelsen fra fire måneder til ti måneder (184 patienter i tre studier), og desuden forbedredes patienternes livskvalitet [4, 5]. Kombinationskemoterapi er mere effektivt end enkeltstofbehandling og kombinationen af E, C og kontinuerlig infusion af 5-FU (ECF) er måske det mest effektive og veltålte regimen. I REAL-2-studiet [6] påviste man, at ECF-regimenet med fordel kan erstattes af en kombination af capecitabin, oxaliplatin og E, og dette regimen er identisk med det danske EXE, som er evalueret i en dansk fase I- og fase II-undersøgelse [7]. En fordel ved det danske regimen er, at det kan gives på kun en time (mod tre timer), og det anvendes rutinemæssigt på flere onkologiske afdelinger. Måske kan resultaterne yderligere forbedres ved at give docetaxel i stedet for E [8]. Dette undersøges p.t. i en dansk fase I/II-undersøgelse, som er påbegyndt i foråret 2007 (TEX-protokollen). Indirekte viser ovenstående data således, at patienter med metastaserende ADC udgående fra øsofagus, cardia eller ventrikel rutinemæssigt bør tilbydes kombinationskemoterapi.

Derimod kan man på baggrund af Cochrane-analysen ikke besvare spørgsmålet om, hvorvidt pallierende kemoterapi rutinemæssigt bør tilbydes patienter med SCC. Indtil der foreligger solide data, må man opfatte kemoterapi til metastaserende SCC i øsofagus som en eksperimentel behandling, der kun bør gives i protokolleret regi. I flere fase II- og en mindre fase III-undersøgelse [9] har man dog påvist, at platinbaseret kemoterapi giver tumorsvind hos 35-45% af patienterne, og da der er påvist en sikker sammenhæng mellem tumorsvind og livskvalitet [10], bør man sikre protokolleret behandlingstilbud til disse patienter.

Korrespondance: Lene Weber Vestermark , Onkologisk Afdeling R, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C. E-mail: lene.vestermark@ouh.regionsyddanmark.dk

Antaget: 4. juni 2007

Interessekonflikter: Ingen