Ketamin til akut depressionsbehandling

Depression er en hyppig lidelse, som er forbundet med betydelig morbiditet og store samfundsøkonomiske omkostninger [1]. Ved moderat til svær depression vil der ofte være indikation for farmakologisk behandling [2], men erfaringsmæssigt indtræder behandlingseffekten kun gradvist, og ofte ses fuld effekt først efter flere uger. For patienter med moderat til svær depression samt øget suicidalrisiko udgør den sene indtræden af behandlingseffekten et terapeutisk problem. Dette gælder ved såvel unipolar depression som depression ved bipolar sygdom.

Et yderligere problem er manglende behandlingseffekt [3], og op mod 30% af patienterne med unipolar depression oplever ikke respons. Dette øger risikoen for at udvikle behandlingsrefraktær depression, som er defineret ved manglende respons på to adækvate behandlingsforsøg med antidepressiva.

Ketamins potentielt antidepressive effekt har i de senere år været genstand for fornyet interesse, og en søgning i ClinicalTrials.gov-databasen resulterede i 56 studier. Heraf omhandlede 25 aktive studier ketamin til behandling af depression, og 14 var placebokontrollerede studier, hvoraf man i syv gjorde brug af aktiv placebo (f.eks. midazolam).

Normalt anvendes ketamin som et anæstesimiddel (dosering 1-3 mg/kg) og kendes også som misbrugsstof pga. dets dissociative og hallucinatoriske virkning [4]. Ketamin findes som racemisk blanding af to aktive enantiomerer og som S-ketamin, der har et højere receptorbindingspotentiale end R-ketamin. Ketamin er klassificeret som en nonkompetitiv N-metyl-D-aspartat-receptorantagonist, og dermed spiller den en rolle i glutaminerg neurotransmission, men har også effekt på både opioide og monoaminerge transmittersystemer. Ketamin er i dyreforsøg påvist at have antidepressiv effekt. Dette kan primært skyldes stimulationen af alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA)-receptorer, der igen medfører øget brain-derived neurotrophic factor (BDNF)-frigørelse i hjernen, hvilket medfører øget gentranskription, synaptogenese og akut øget serotonerg neurotransmission i blandt andet den præfrontale cortex. Disse ændringer afspejles i antidepressive adfærdsændringer i dyremodeller for depression [5, 6]. Hos mennesker har man ved brug af elektroencefalografi og magnetencefalografi fundet tegn på øget synaptisk transmission hos patienter, som har depression og responderer på ketaminbehandling [7, 8].

Formålet med denne artikel er at beskrive den aktuelle evidens for anvendeligheden af ketamin til akut depressionsbehandling. PubMed-databasen og referencer i et nyere review [9] blev anvendt til identifikation af relevante studier. Detaljer vedrørende søgestrategi kan rekvireres hos forfatterne.

PLACEBOKONTROLLEREDE UNDERSØGELSER AF
KETAMIN TIL BEHANDLING AF DEPRESSION

Som det fremgår af Tabel 1, identificerede vi fem placebokontrollerede studier, hvoraf to omhandlede patienter med bipolar sygdom med depression, to omhandlede patienter med unipolar depression, og i et enkelt studie havde man inkluderet både patienter med bipolar sygdom og patienter med unipolar depression. Det fremgår ligeledes, at ketamin havde signifikant antidepressiv effekt i alle tilfældene. Berman et al undersøgte effekten af en enkelt dosis racemisk ketamin (0,5 mg/kg givet intravenøst over 40 min) hos syv patienter med depression [10] og fandt en signifikant reduktion i sværhedsgraden af depressionen vurderet ved Hamiltons depressionsskala (HAMD) allerede 240 min efter infusionen, og denne effekt vedblev, indtil opfølgningen stoppede 72 t. efter infusionen. Størrelsesordenen i reduktionen var 10-15 point på HAMD efter aktiv infusion. Halvdelen af patienterne, der fik ketamin opnåede respons i løbet af 72 t. (50% reduktion af HAMD), mens dette kun sås hos 12,5% i placebogruppen. Depressionsscoren returnerede til udgangsværdierne 1-2 uger efter ketamininfusionen. Deltagerne vurderede deres dissociative symptomer på en visuel analog skala, og denne score toppede 10 min efter infusionen og vendte tilbage til baseline-værdien efter 2 t.

I et studie med 18 patienter med behandlingsrefraktær depression, hvor man anvendte samme undersøgelsesdesign og ketamindosering som Berman et al, fandt man, at ketamininfusion i modsætning til placebo medførte signifikant reduktion i HAMD-score allerede efter 110 min, og effekten varede i syv dage. Gennemsnitlig HAMD-score ved behandlingsstarten var ca. 25. 71% af deltagerne havde respons på behandlingen ved dag 1, og 29% opfyldte kriterierne for remission (HAMD ≤ 7). Ingen havde respons på placebobehandlingen. I alt 35% af deltagerne havde stadig respons på ketamin efter syv dage [11].

I en mindre undersøgelse med ti deprimerede patienter [12] og i to studier af bipolar depression har man påvist effekt af ketamin på depressive symptomer [13, 14].

Open-label-undersøgelser

Ved open-label-undersøgelser er deltagerne bevidste om, at de får et aktivt stof, og derfor må man formode, at placeboeffekten i disse studier er større.

Mathew et al [15] viste, at racemisk ketamin (0,5 mg/kg givet intravenøst) hos 26 patienter med behandlingsrefraktær depression resulterede i, at 65% af deltagerne 24 t. efter infusionen opfyldte kriterierne for respons (50% reduktion i depressionsscore på Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS), mens 50% mødte kriterierne for remission. Effekten indtrådte allerede 110 min efter infusionen, og efter 240 min sås effekt svarende til 24-timerspunktet. Effekten var relativt stabil, idet 50% af patienterne stadig opfyldte responskriteriet 72 t. efter infusionen. Effekten i dette studie var ikke relateret til ændringer i koncentrationen af nervevækstfaktoren BDNF (målt i plasma), der menes at spille en rolle i patofysiologien ved depression [16], og patienter med en familieanamnese med alkoholmisbrug oplevede en relativt større effekt af ketamininfusionen end patienter, som ikke havde en familieanamnese med alkoholmisbrug [17]. I et nyere studie har man dog fundet en signifikant øgning i BDNF-koncentrationen allerede 230 min efter ketamininfusion [7].

I et andet studie undersøgte man deltagere (n = 10), der tidligere havde haft respons på ketamininfusion [15], men senere oplevede relaps af depression [18]. Disse deltagere fik ketamininfusion, og hvis man igen opnåede antidepressivt behandlingsrespons (n = 9), fik de yderligere fem ketamininfusioner i ambulant regi henholdsvis tre, fem, otte, ti og 12 dage efter den første infusion. Efter den sjette infusion mødte alle patienterne kriteriet for respons (reduktion i MADRS-score ≥ 50%), mens otte ud af ni var i remission (MADRS-score ≤ 9). Den gennemsnitlige reduktion i MADRS efter de seks infusioner var 85% (standarddeviation: 12). Desuden undersøgte man effekten af ketamin på suicidaltanker (suicidal item i MADRS-score) og fandt disse signifikant reduceret efter 24 t. Effekten vedblev signifikant i de 12 dage med gentagne ketamininfusioner [19]. Selvmordstanker blev også undersøgt i et nyt studie, hvor man på en psykiatrisk skadestue intravenøst gav 0,2 mg/kg racemisk ketamin som bolus til 14 patienter med depression [20]. Den gennemsnitlige MADRS-score faldt fra 40,4 før ketamininfusion til 11,5 efter 240 min. Mediantiden til en MADRS-score ≤ 10 var 80 min. Selvmordsscoren på MADRS-score faldt fra 3,9 til 0,6 efter 40 min, og denne effekt vedblev i opfølgningsperioden, der varede ti dage.

I en undersøgelse med 40 patienter med behandlingsrefraktær depression, hvor man dog kun fulgte deltagerne 230 min efter ketamininfusionen, blev der påvist signifikant respons selv for 17 patienter, der ikke havde responderet på elektrokonvulsiv terapi (ECT), om end effekten var mindre udtalt end for de deltagere, der udelukkende havde farmakologisk behandlingsresistens [21]. I et studie udført af samme gruppe med 42 patienter med behandlingsrefraktær depression blev der påvist signifikant antidepressiv effekt, og efter 28-dagesopfølgning havde 27% af de patienter, der initialt havde respons på behandlingen, ikke oplevet relaps [22].

KETAMIN SOM ANÆSTETIKUM VED
ELEKTROKONVULSIV TERAPI

Man har undersøgt effekten af anæstesimiddel på efterfølgende respons og bivirkninger ved ECT-behandling. Her fandt man, at ketamingruppen havde større antidepressivt respons og behøvede færre ECT-behandlinger end gruppen, der ikke fik ketamin [23, 24]. Endvidere har studier vist, at anvendelsen af ketamin som anæstesimiddel muligvis er forbundet med færre postiktale kognitive bivirkninger end anvendelsen af et andet anæstesimiddel [25, 26].

BIVIRKNINGER

Almindelige bivirkninger er abnorme drømme, uro, kvalme og opkastninger, laryngospasme, respirationsdepression, øget spytsekretion, hypertension
og takykardi samt øget vaskulær modstand i lungekredsløbet i henhold til Sørensen et al og medicin.dk [4, 27]. Endvidere har ketamin et velbeskrevet misbrugspotientiale [28].

I de fleste studier har man rapporteret om signifikante stigninger i dissociative eller psykomimetiske bivirkninger ved anvendelse af forskellige skalaer, men fælles for disse studier er tilbagevenden til baseline-værdier inden for 40-110 min efter infusionsstart [10, 11, 13, 18]. I undersøgelserne af Mathew et al og aan het Rot et al [15, 18] oplevede enkelte patienter i forbindelse med påbegyndelse af infusionen kortvarigt hypertension i størrelsesordenen 10-20 mmHg og øget pulsfrekvens i størrelsesordenen ca. ti slag/min [15]. I de placebokontrollerede studier var de hyppigste subjektive bivirkninger, der ikke sås ved placebo, mærkelige fornemmelser i kroppen, hovedpine, mundtørhed og takykardi. Disse bivirkninger var kortvarige [13]. Yderligere er der rejst mistanke om ketaminassocieret uropati [29], primært af irritativ karakter med dysuri, urge og polyuri.

DISKUSSION

I fem mindre, placebokontrollerede studier af effekten af en enkelt dosis ketamin hos i alt 25 patienter med unipolar depression og 34 patienter med bipolar sygdom med depression har man påvist antidepressiv virkning af ketamin. Endvidere fandt man i otte open-label-undersøgelser med i alt 181 patienter ligeledes antidepressiv effekt af en enkelt dosis ketamin. I et tilfælde var der tale om et beriget studie, hvor deltagerne fik ketamininfusionen 2 t. efter påbegyndelse af lamotriginbehandling eller placebo [15]. Effekten indsatte hurtigt og varede i ca. 1-2 uger. Effekten var relativt stor, og således opnåede fra halvdelen til to tredjedele af patienterne respons på behandlingen efter 24 t. En væsentlig begrænsning i anvendelsen af ketamin til behandling af depression er, at man i de fleste studier kun har undersøgt et lille antal patienter, og mange af disse studier er ukontrollerede, idet der ikke findes en placebogruppe. De placebokontrollede studier er dog ikke uproblematiske, idet de særegne psykomimetiske bivirkninger ved ketamin gør det let for deltagerne at gætte, om de får den aktive behandling eller placebo, hvilket kan tænkes at øge placeboeffekten. Omvendt er behandlingseffekten uafhængig af tilstedeværelsen og intensiteten af de psykomimetiske bivirkninger, hvilket taler imod, at der alene er tale om placeboeffekt. Man må afvente større studier, eventuelt med anvendelse af aktive komparatorstoffer, inden man kan få sikker viden om effektstørrelse. Ved anvendelse af samme graduering af litteraturen som brugt i referenceprogrammet for unipolar depression er evidensniveauet for ketamin til akut depressionsbehandling nedgraderet til evidensstyrke B [2].

Ketamin er ikke godkendt til depressionsbehandling, men kunne finde anvendelse ved svære depressioner, hvor patienten er udtalt forpint eller suicidal, og hvor hurtigt indsættende antidepressiv effekt er ønskværdig. I så fald skal anvendelsen ske med direkte anæstiologisk assistance. Ketamin kan her tænkes anvendt som et led i initialbehandlingen samtidig med påbegyndelse eller optitrering af behandling med antidepressiva.

KONKLUSION

Ketamin ser lovende ud mht. at have en akut hurtigtvirkende antidepressiv effekt. Samlet er evidensen for anvendelse af ketamin til depressionsbehandling begrænset, og behandlingen er endnu af eksperimentel karakter, specielt fordi man endnu ikke ved, hvordan der skal følges op på den med henblik på at sikre mod recidiv. På grund af dette og potentielle bivirkninger ved ketamin er der brug for flere undersøgelser af den praktiske anvendelse i større forskningsprojekter med passende lang opfølgning.

KORRESPONDANCE: Simon Hjerrild, Center for Psykiatrisk Forskning,
Aarhus Universitetshospital, Risskov, Skovagervej 2, 8240 Risskov.

ANTAGET: 4. januar 2013

FØRST PÅ NETTET: 11. marts 2013

INTERESSEKONFLIKTER: