Kirurgi ved prostatakræft

Den første prostatacancer (PCa)-operation menes at være udført i 1867, hvor Theodor Billroth gennemførte en perineal prostatektomi. Den første videnskabelige rapport om en serie af 42 patienter, der blev opereret over en 20-årig periode fra 1905, blev givet af Hugh Hampton Young, som må tilskrives æren for kurativ kirurgi af PCa [1]. Udviklingen af kontinens- og erektionsbevarende anatomisk retropubisk radikal prostatektomi (RP) blev udviklet af den amerikanske urolog Patrick Walsh og førte til en stejl stigning i anvendelsen af retropubisk RP som behandling for klinisk lokaliseret PCa [2]. Den første retropubiske RP for PCa i Danmark blev udført på Rigshospitalet i 1995 [3, 4]. P.t. udføres der årligt ca. 1.100 RP i Danmark [5].

LOKALISERET PROSTATAKRÆFT OG INDIKATION FOR KIRURGI

Prævalensen af PCa er høj og stiger med alderen til 50-70% hos mænd over 60 år. Progressionshastigheden er ofte meget langsom, og kun et mindretal af PCa når at udvikles til symptomatisk og dødeligt forløbende sygdom. Selvom en livstidsrisiko for PCa-specifik mortalitet på ca. 3% kan synes at være beskeden i forhold til den høje prævalens, er PCa med ca. 1.100 dødsfald årligt en af de hyppigste årsager til cancerdød blandt mænd i Danmark. Gennem de seneste årtier er incidensen af PCa steget voldsomt i flere vestlige lande, dels som følge af øget opmærksomhed på sygdommen og mænds helbred, dels som konsekvens af den øgede anvendelse af blodprøven prostataspecifikt antigen (PSA) til tidlig opsporing af sygdommen hos asymptomatiske mænd. I dag er ca. 70% af alle nye tilfælde af PCa klinisk lokaliserede og uden metastatisk spredning og således i et stadie, hvor helbredelse er mulig [6]. Der er i dag en lang række behandlingsmuligheder for klinisk lokaliseret ikkemetastatisk PCa, hvoraf RP internationalt anbefales som førstevalg [7, 8].

PCa’s særegne biologi og epidemiologi komplicerer udvælgelsen af de optimale kandidater til kirurgisk behandling af sygdommen. I flere studier har man beskrevet forløbet af lokaliseret PCa uden forsøg på kurativ behandling. Blandt 76.437 mænd, der havde PCa og ikke fik kurativ behandling, viste Rider et al i en nyligt publiceret svensk opgørelse, at risikoen for PCa-specifik død efter 15 år for mænd med klinisk lokaliseret PCa, PSA-koncentration < 10 ng/ml og en Gleasonscore (patologisk gradering) ≤ 6 var 8,9%, og risikoen for død af anden årsag i samme periode var 49,5% [9]. Lav risiko for PCa-specifik mortalitet hos ikkekurativt behandlede mænd med klinisk lokaliseret PCa er også tidligere rapporteret i historiske kohortestudier [10, 11]. Logisk nok har den gunstige prognose gjort det vanskeligt at påvise en reduktion i PCa-specifik mortalitet som konsekvens af kurativ behandling. Der er publiceret fire randomiserede studier, som havde til formål at vise, at RP sammenlignet med observation reducerer risikoen for PCa-specifik mortalitet.

I det ældste og mindste studie, der blev gennemført af Veterans Administration Cooperative Urological Research Group, fandt man ingen statistisk signifikant forskel i overlevelse mellem observation og RP, men studiet har ringe statistisk styrke [12].

Scandinavian Prostate Cancer Group randomiserede i SPCG-4-studiet 695 mænd, der var i alderen < 75 år og havde klinisk lokaliseret PCa, til enten RP eller watchful waiting (1:1) i en æra, før PSA var tilgængelig som diagnostisk og/eller terapeutisk markør. Efter 23 års opfølgning med 447 dødsfald rapporterede Bill-Axelson et al, at reduktion i den absolutte risiko for død af PCa i hele kohorten var 11%, hvilket svarer til et number needed to treat på ni for at undgå ét dødsfald af PCa (p = 0,001) [13]. Behandlingseffekten var mest markant blandt yngre patienter (defineret som < 65 år) med intermediær-/højrisiko-PCa (PSA-koncentration 10-20 ng/ml og Gleasonscore ≥ 7). Modsat viste en efterfølgende statistisk analyse, at muligheden for at reducere risikoen for død af PCa hos mænd med lavrisikosygdom og/eller alder > 70 år var ikkeeksisterende [14]. Dette støttes af Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT), hvori man i USA randomiserede forholdsvis ældre mænd (gennemsnitligt 67 år) med lokaliseret PCa til RP eller observation. Wilt et al kunne ikke påvise, at RP reducerede risikoen for PCa-specifik død, ej heller i definerede risikogrupper [15]. Selvom PIVOT har været kritiseret for stort frafald før randomisering og for ikke at have randomiseret det planlagte antal patienter, bør man stadig tillægge studiet værdi i diskussionen om selektion af patienter til kirurgi. En væsentlig forskel mellem SPCG-4 studiet og PIVOT var, at de fleste mænd i PIVOT blev diagnosticeret som led i PSA-baseret screening for PCa.

Der var stor forventning til resultaterne af PROTECT-studiet, hvor man sammenlignede observation, radikal prostatektomi og strålebehandling i en 1:1:1-randomisering hos 1.643 mænd, der alle var diagnosticeret med klinisk lokaliseret PCa som deltagere i et PSA-screeningsstudie i Storbritannien i perioden 1999-2009. Efter mediant ti års opfølgning kunne Hamdy et al i 2016 ikke påvise en signifikant forskel i PCa-dødelighed eller generel dødelighed (i alt 169 patienter) mellem de tre grupper, hvor blot hhv. otte, fem og fire mænd var døde af PCa [16]. Risikoen for udvikling af metastaser var signifikant større i observationsgruppen end i RP- og strålebehandlingsgruppen med hhv. 33, 13 og 16 tilfælde af metastasering. Dette sammenholdt med den lave generelle og sygdomsspecifikke mortalitet understreger, at undersøgelsen stadig må betragtes som immatur, og at dens resultater bør tolkes med forsigtighed.

Resultaterne af de randomiserede studier bekræfter, at lokaliseret PCa har en meget lang naturhistorie, der slører en eventuel behandlingseffekt. Dette forhold forværres yderligere ved screening, der kan fremrykke diagnosetidspunktet med op til otte år (lead time) [17]. Det er ubestrideligt, at risiko for overbehandling af klinisk lokaliseret PCa er betydelig, og samtidig må det erkendes, at RP med dertilhørende bivirkninger ikke er egnet til overbehandling. Patienter, der har en Glea-sonscore ≤ 6 og/eller er ældre end 70 år, synes ikke at have gavn af RP, mens SPCG-4-studiet viser, at en overlevelsesgevinst kan opnås hos yngre patienter med en Gleasonscore ≥ 7. I erkendelse af selektionens afgørende betydning forskes der intenst i udviklingen af nye markører (genetiske markører, proteinmarkører etc.) og billeddannende modaliteter for at optimere prognosticering og behandlingsvalg [18, 19]. En stor forskningsindsats til trods er den berømte amerikanske urolog Willet F. Whitmores ordspil om kirurgisk behandling af lokaliseret PCa: »Is cure possible? Is cure necessary? Is cure possible only when it is not necessary?« dog stadig aktuelt [20].

Selvom den seneste rapport fra Dansk Prostata Cancer Gruppe viser, at 10% af alle mænd, der fik foretaget RP i Danmark i 2016, havde lavrisikosygdom, og 15% var ældre end 70 år, viser rapporten dog også, at antallet af patienter, der tilbydes en overvågningsstrategi før en evt. kurativ behandling, er stadigt stigende. Active surveillance er et observationelt princip, som udspringer af den stigende erkendelse af overbehandlingsproblematikken og baseres på en gentagen vurdering af sygdommens biologi og progression med henblik på at vurdere behovet for mere aggressiv og kurativt intenderet behandling. Der er dog ingen international, endsige national, konsensus om selektion af kandidater til active surveillance, ligesom der ikke er faste kriterier for, hvilken progression der skal føre til kurativ behandling. Active surveillance bør derfor foregå protokolleret og i dedikeret regi.

KIRURGISK TEKNIK, ERFARING OG TEKNOLOGI

I mere end ti år har vi også i Danmark haft en intens debat om anvendelsen af ny teknologi i kirurgi. Fremkomsten af robotassisterede indgreb har forståeligt skabt betydelig faglig entusiasme godt hjulpet på vej af dygtig kommerciel marketing og begejstring i det politisk-administrative system. Håb om, at mere præcis kirurgi vil resultere i bedre cancerkontrol og færre bivirkninger, har ført til, at mere end 90% af alle RP i dagens Danmark udføres som robotassisteret laparoskopisk prostatektomi (RALP). Nøgternt set er RALP dog indført uden sikker videnskabelig validering over for den eksisterende åbne retropubiske adgang. Dette har dog ikke hindret den store udbredelse af teknologien, ej heller da man i en dansk medicinsk teknologivurdering fra Center for Folkesundhed og Kvalitetsudvikling i 2015 konkluderede: »Litteraturen inden for området robotassisteret kirurgi er relativt begrænset og af metodisk relativt ringe kvalitet« og, at »I national beslutningssammenhæng viser omkostningsanalysen således, at man kan overveje en mere restriktiv brug af robotteknologi ved operation på prostata« [21]. I erkendelse af, at RALP er kommet for at blive, er debatten for og imod RALP sammenlignet med åben RP ikke fri for at virke meningsløs. Begge typer indgreb har det samme formål: kirurgisk fjernelse af prostata, vesiculae seminales og vesikouretral anastomose, evt. suppleret med lymfadenektomi. Instrumenterne er forskellige, måske mere spektakulære ved RALP end ved den åbne RP. Det helt afgørende er dog kirurgens formåen. I et stort antal videnskabelige arbejder har man påvist variationer i læringskurver og en betydelig resultatmæssig heterogenitet blandt PCa-kirurger [22]. God praktisk oplæring, selektion af kirurger med håndelag, stor rutine og erfaring er langt vigtigere, end hvilken instrumentering der anvendes [23].

Danske erfaringer med RP er for nylig blevet publiceret. I perioden 1995-2011 er 6.857 patienter blevet opereret [5]. Kliniske og histopatologiske parametre, herunder præoperativt PSA, Gleasonscore, patologisk T- og N-kategori, resektionsrande samt generel og PCa-specifik overlevelse efter op til 20 år er rapporteret. Den estimerede kumulative incidens af PCa-specifik mortalitet var 10,3% (95% konfidens-interval: 8,0-12,7). Sammenholdt med endnu et dansk studie, hvor man har undersøgt tid til PSA-recidiv (PSA-koncen-tration ≥ 0,2 ng/ml) hos 2.091 patienter, der var opereret på Rigshospitalet, synes danske resultater af RP at være på linje med udenlandske [24].

PERSPEKTIV

Flere gennembrud i behandlingen af lokalavanceret og/eller metastaseret PCa har øget interessen for at inkludere både strålebehandling og RP i en multimodal behandlingsstrategi, vel vidende at lokalbehandling ikke per se kan kurere patienten, men med et håb om, at en cytoreduktiv effekt kan forbedre prognosen. Der pågår flere randomiserede studier med dansk deltagelse. I SPCG-15-protokollen randomiseres patienter med lokalavanceret PCa til primær RP eller strålebehandling med adjuverende kastration. Ligeledes er der voksende interesse for en mulig gunstig effekt af RP i behandling af oligometastatisk sygdom. Om end man i en matchet case-kontrol-undersøgelse ikke kunne påvise bedre PCa-specifik overlevelse hos patienter, der i tillæg til kastrationsbehandling gennemgik RP [25], er et europæisk randomiseret studie med dansk deltagelse i gang.

KONKLUSION

Parallelt med udviklingen i andre vestlige lande har man også herhjemme været vidne til en markant stigning i antallet af kirurgiske indgreb for lokaliseret PCa, og p.t. udføres der på seks danske afdelinger i alt godt 1.100 indgreb årligt. Solid evidens understreger, at højt patientvolumen, der sikrer kirurgisk rutine, erfaring og ekspertise hos et hold af kirurger, samt multidisciplinært samarbejde med involverede specialer er afgørende vigtigt for behandlingskvaliteten. Optimal selektion af patienter til RP er den største udfordring i behandlingen af lokaliseret PCa, og minimering af overbehandling må have højeste prioritet. Dette, sammenholdt med udredningen af RP’s potentiale som del af en multimodal behandlingsstrategi for avanceret PCa, er en stor opgave, som kræver forskningssamarbejde både nationalt og internationalt.

Korrespondance: Martin Andreas Røder. E-mail: andreasroder@gmail.com

Antaget: 1. maj 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 12. november 2018

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk