Kirurgisk behandling af levermetastaser

Levermetastaser er den hyppigste, maligne sygdom. I Danmark dør der årligt ca. 4.000 af eller med levermetastaser. I Danmark forekommer der 3.400 nye tilfælde af kolorektal cancer per år (1). På diagnosetidspunktet for kolorektal cancer har ca. 25% levermetastaser, såkaldte synkrone metastaser, og yderligere ca. 25% får senere diagnosticeret levermetastaser, såkaldte metakrone metastaser, efter at den primære cancer er behandlet (2). På diagnosetidspunktet for levermetastaser er små metastaser omkring to år gamle og store metastaser tre år gamle. Ca. 20% af patienterne vil kunne leverreseceres med kurativt sigte, og 30-40% vil opnå fem års overlevelse (2).

Artiklen vil gennemgå diagnostik af levermetastaser, indikation for kirurgisk behandling, operative og non-operative behandlingsmetoder og resultaterne af disse samt give forslag til kontrol mhp. diagnostik af operable levermetastaser hos patienter, hvor primærtumor er radikalt opereret.

Prognostiske faktorer

90% af de patienter, som dør af kolorektal cancer, har levermetastaser. Medianoverlevelsen med ubehandlede levermetastaser er ti måneder, overlevelse over to år er sjælden, og ingen lever efter fem år (3).

Kemoterapi, systemisk eller regional (via a. hepatica) og kemoembolisering har kun i ringe grad forlænget overlevelsen (få måneder) for patienter med levermetastaser og ikke forbedret livskvaliteten væsentligt. Den eneste livsforlængende og for nogle patienter kurative behandling er leverresektion.

Operation for levermetastaser fra kolorektal cancer ansås tidligere for tvivlsom, indtil Adson& Heerden i 1980 påviste gode resultater ved resektion af solitære metastaser (4). Siden har talrige store patientmaterialer vist forlænget overlevelse og femårsoverlevelse på 30-45% for radikalt resecerede levermetastaser (2).

Antallet og størrelsen af levermetastaser, hurtig optræden af disse, tilstedeværelsen af glandelmetastaser i colon/ rectumpræparatet og høj produktion af karcinoembryonalt antigen (CEA) påvirker prognosen negativt med en femårsoverlevelse faldende fra 60% til 14% i ugunstigste tilfælde (5).

Indikationer for resektion af levermetastaser

Indikationerne for resektion af levermetastaser fra kolorektal cancer er, at der ikke er ekstrahepatisk spredning, at metastaserne er lokaliseret i en resecerbar del af leveren, og at patienten kan tåle operation (Fig. 1 ). Alder per se er ikke kontraindikation for resektion. I sjældne tilfælde kan både lunge- og levermetastaser reseceres.

Små, overfladiske levermetastaser, som kan fjernes ved uanatomisk resektion, eller metastaser lateralt i venstre leverlap kan fjernes i forbindelse med operationen for primærtumoren. Metastaser, som nødvendiggør anatomisk leverresektion, opereres ved en sekundær operation ofte ca. en måned senere efter henvisning til en afdeling med leverkirurgisk ekspertise.

I visse forud planlagte tilfælde kan samtidig leverrresektion og colonresektion komme på tale.

Leverresektion

Resektionen skal være radikal med tumorfrie resektionslinjer, gerne ½-1 cm brede (2).

Uanatomisk leverresektion

Små metastaser (≤ 3 cm) lokaliseret på leveroverfladen eller på leverkanten kan fjernes med kileresektion (wedge resection). Blødning og galdesiven stoppes med gennemstikninger. Små vævsdefekter kan lukkes med krydssuturer.

Anatomisk leverresektion

Levermetastaser fra kolorektal cancer er hæmatogene via v. portae, og anatomisk resektion af metastasebærende områder, leversegmenter eller lapper foretages ved deling af tilhørende triade af portavene- og arteriegren og galdegang og v. hepaticagren. Resektionslinjerne følger de næsten avaskulære planer mellem leverlapper og segmenter (6, 7).

Ved hemihepatektomi kan de tre strukturer i triaden og v. hepatica deles hver for sig ved klassisk ekstrahepatisk dissektion, eller de kan deles i ét ved parenkymatøs dissektion via bageste adgang. Denne sidste operation anvendes ved sektorektomier og segmentektomier og muliggør eksstirpation af bilaterale tumorer.

Intraoperativ UL-scanning anvendes nu rutinemæssigt til bedømmelse af resektabilitet, resektionens omfang og lokalisation af de større intrahepatiske kar, som skal ligeres og deles, spec. hepaticavenerne (8).

Leveren er overdimensioneret, og dens funktioner kan varetages af ca. 20% af levervævet. Dette tillader store leverresektioner, fx udvidet hemihepatektomi med fjernelse af op til 80% af levervævet, hvis det resterende levervæv er normalt. Leverresten regenererer hurtigt, og efter 3-4 måneder er levervoluminet gendannet, men med en ny mere kugleformet facon. Ved præoperativ embolisering (ca. tre uger før operation) af v. portae til den del af leveren, som skal reseceres, kan der fremkaldes kompensatorisk hypertrofi af den del af leveren, som skal bevares. Herved kan muligheden for resektion af store tumorer øges (2, 9). Ved levercirrose regenererer leveren dårligt eller slet ikke, og dette begrænser eller umuliggør resektion.

Tidligere blev større leverresektioner betragtet som farlige pga. blødning og høj operativ mortalitet. Nu kan store leverresektioner ofte udføres uden transfusionskrævende blødning og med en operativ mortalitet under 5% (2). Blødning kan begrænses ved inflowokklusion (Pringle-manøvre ved afklemning af karrene i lig. hepatoduodenale). Store eller teknisk vanskelige resektioner kan foretages under total vaskulær eksklusion, hvor både a. hepatica, v. portae og hepaticavener eller v. cava afklemmes (10). Leveren tåler varm iskæmi i op til en time uden større risiko for alvorlig postoperativ leverinsufficiens.

Levertransplantation for levermetastaser har været forsøgt, men er opgivet pga. meget dårlige resultater som følge af høj tumorrecidivrate og lav overlevelse.

Ikke-operativ tumorablation

Hos patienter, som skønnes alment uegnede til operation, kan UL-vejledt radiofrekvensbehandling anvendes til destruktion af tumorerne. Ved perkutant indstik af behandlingsnålene kan et begrænset antal tumorer på op til 3-4 cm i diameter destrueres. Behandlingerne kan gentages flere gange. Ved laparotomi eller laparoskopi med vaskulær okklusion af lig. hepatoduodenale kan større tumorer destrueres. Med radiofrekvens er der opnået resultater som efter operation af resektable levermetastaser (11).

Hvis metastaserne ikke kan ses med ultralyd, kan CT-vejledt stereotaktisk strålebehandling forsøges i visse tilfælde og har kasuistisk været kurativ.

For disse metoder gælder, ligesom for resektion, at behandlingen er intenderet kurativ, dvs. at der ikke må foreligge ekstrahepatisk spredning eller tumorindvækst i større blodkar.

Disse metoder er foreløbig at betragte som eksperimentelle og behøver videre evaluering, før deres værdi er afklaret.

Diagnostisk og præoperativ evaluering

Små operable levermetastaser giver sjældent symptomer. Symptomgivende levermetastaser er ofte inoperable. Tidlig diagnostik er derfor vigtig. Før andre undersøgelser tages thoraxrøntgen for at udelukke lungemetastaser, der gør undersøgelser mhp. leverresektion overflødige (Fig. 2 ).

Synkrone levermetastaser kan diagnosticeres ved UL-scanning, når primærtumoren er diagnosticeret og ved intraoperativ UL-scanning i forbindelse med operationen af primærtumoren. Disse undersøgelser anvendes nu som rutine på flere afdelinger, som opererer kolorektal cancer. Ved påvisning af en tumor i leveren hos patienter med kolorektal cancer, kan der foretages UL-vejledt biopsi for at verificere, at det drejer sig om metastase. Ofte er biopsi ikke nødvendig, hvis scanningen viser karakteristika for metastaser (12). Desuden undgås risikoen for tumorspredning i abdomen eller stikkanalen.

Vigtigste undersøgelse er spiral CT med i.v. kontrastindgift og optagelser i portalfasen med 2-5 mm tynde snit. Herved kan små metastaser diagnosticeres og lokaliseres, og deres relation til karstrukturerne vurderes. Ved tæt relation til karrene foretages CT-angiografi for nøjere at udrede evt. karindvækst. Herved kan operabilitet og nødvendig kirurgisk teknik vurderes. Metastaser har et karakteristisk udseende på CT, og biopsi er overflødig. MR-scanning og MR-angiografi kan erstatte CT på afdelinger, der har det nyeste MR-scanningsudstyr.

Metakrone levermetastaser diagnosticeres med samme undersøgelser, men her bør tillige foretages laparoskopi og laparoskopisk UL-scanning (LUS) for at påvise karcinose og små levermetastaser, som forekommer hos 10-15%, og som ikke har kunnet ses ved ekstern UL-scanning, CT eller MR-scanning (13). LUS foretages efter henvisning til leverkirurgisk afdeling og umiddelbart før den planlagte leverkirurgi. Evt. præoperativ embolisering af højre eller venstre v. portae-gren foretages også på denne afdeling (2, 9). Hvis der trods ovennævnte undersøgelsesprogram fortsat består mistanke om ekstrahepatisk tumorspredning, kan PET være en værdifuld undersøgelse (14).

Resultater af resektion af levermetastaser fra kolorektal cancer

Gennem de seneste 15 år er der publiceret talrige arbejder om resektion af levermetastaser fra kolorektal cancer (2, 4, 5, 15, 16). Alle arbejderne er ukontrollerede, og de fleste er retrospektive. Alligevel er evidensen for den positive effekt mht. forlænget overlevelse/helbredelse så stor, at det ikke længere er etisk muligt at starte kontrollerede undersøgelser af resektion versus ikke-operativ behandling. I de centre, som har opnået stor erfaring med leverresektion, er den peri-operative mortalitet < 5% og femårsoverlevelsen for radikalt resecerede metastaser 30-40% (2, 5). Ca. 50% af patienterne får alligevel yderligere levermetastaser, hyppigst inden for 1-2 år, og ca. 20% kan rereseceres med en femårsoverlevelse på 25% (2, 17).

Efter radikal resektion af levermetastaser kan adjuverende kemoterapi måske yderligere øge femårsoverlevelsen (18). Der er også påbegyndt et stort multinationalt studie (EORTC) af neoadjuvant kemoterapi (kemoterapi både før og efter leverresektionen), hvor der også er dansk deltagelse.

Andre levermetastaser end kolorektale

Levermetastaser fra gastrointestinale neuroendokrine tumorer, som karcinoider, insulinomer, gastrinomer og endnu sjældnere tumorer kan være eneste metastaser og da give indikation for leverresektion. Tumorreducerende resektion eller embolisering kan komme på tale for at hæmme generende symptomer fra hormonproducerende tumorer (2).

Levermetastaser fra andre tumorer er oftest kun en del af en mere udbredt metastasering. Det er derfor sjældent, at patienter med fx levermetastaser fra mamma- eller ovariecancer kan tilbydes leverresektion. I visse tilfælde kan metastaser fra nyrecancer, binyrebarkcancer, Wilms' tumor og gastrointestinale stromatumorer reseceres (19).

Konklusion

Den relative overlevelse ved kolorektal cancer er 20-30% ringere i Danmark end i Sverige og 10-15% ringere end i Norge og Finland. Postoperativ kontrol af patienter, som er radikalt opererede for kolorektal cancer, har været begrænset til undersøgelser for recidiv i tarmen og abdomen, recidiver der oftest ikke kan kurativt behandles. Halvdelen af alle patienter med kolorektal cancer får levermetastaser, og disse er årsagen til langt de fleste dødsfald. Med en perioperativ mortalitet under 5% og en femårsoverlevelse på 35-40% versus 0% uden leverresektion, bør der i Danmark opereres langt flere patienter med levermetastaser fra kolorektal cancer. Hvis alle ca. 300 patienter med skønnet operable levermetastaser opereres i stedet for de nuværende 50-70 patienter årligt, ville yderligere ca. 100 patienter leve og formentlig være helbredt efter fem år. Yderligere forbedring af resultaterne vil muligvis kunne ses efter down-grading ved adjuverende kemoterapi og neoadjuvant kemoterapi ved operable levermetastaser (2). På længere sigt kan genterapi måske komme på tale.

Hos de ca. to tredjedele af patienterne, hvis kolorektale cancer producerer CEA, og som er radikalt opereret for Dukes' B- og C-tumorer, kan kontrol af CEA være en markør for tumorrecidiv eller udviklingen af metakrone levermetastaser. Abnorm og stigende CEA bør derfor medføre yderligere undersøgelser. Med den øgede adgang over hele landet til CT og MR-scanning, vil et realistisk forslag til kontrol efter radikal operation for kolorektal cancer være CT eller MR-scanning af leveren hvert halve år i tre år og derefter årligt i yderligere to år, forudsat at patienten er egnet til evt. leverresektion (20). Hvor der påvises resecerbare levermetastaser uden ekstrahepatisk spredning, henvises patienten til leverkirurgisk afdeling mhp. operation.

Reprints not available. Correspondence: Mogens Rokkjær, kirurgisk gastroenterologisk afdeling L, Århus Kommunehospital, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C.

Antaget den 20. februar 2002.

Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, kirurgisk gastroenterologisk afdeling L, og

Amtssygehuset i Herlev, kirurgisk gastroenterologisk afdeling D.

1. Statens Institut for Medicinsk Teknologivurdering. Kræft i tyktarm og endetarm. Diagnostik og screening. Medicinsk Teknologivurdering 2001, 3.
2. Scheele J, Altendorf-Hofmann A. Surgical treatment of livermetastases. I: Blumgart LH, Fong Y, eds. Surgery of the liver and biliary tract. Third ed. London: WB Saunders Company, 2000: 1475-502.
3. Baden H, Andersen B. Survival of patients with untreated liver metastases from colorectal cancer. Scand J Gastroenterol 1975; 10: 221-3.
4. Adson MA, van Heerden JA. Major hepatic resection for metastatic colorectal cancer. Ann Surg 1980; 191: 576-83.
5. Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer. Ann Surg 1999; 230: 309-21.
6. Couinaud C. Principes directeurs des hépatectomies réglées. L'anatomie et les définitions. Chirurgie 1980; 106: 103-8.
7. Launois B, Jamieson GG. Modern operative techniques in liver surgery. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1993.
8. Özsunar J, Skjoldbye B, Court-Payen M, Karstrup S, Burcharth F. Impact of intraoperative ultrasonography on surgical treatment of liver tumors. Acta Radiologica 2000; 41: 97-101.
9. Azoulay D, Castaing D, Smail A, Adam R, Cailliez V, Lau rent A et al. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer efter percutaneous portal vein embolization. Ann Surg 2000; 231: 480-6.
10. Delva E, Camus Y, Norlinger B Hannoun L, Parc R, Deriaz H et al. Vascular occlusions for liver resections. Operative management and tolerance to hepatic ischemia: 142 cases. Ann Surg 1989; 209: 211-8.
11. Curley S, Izzo F, Delrio P, Ellis LM, Granchi J, Vallone P et al. Radiofrequency ablation of unresectable primary and metastatic hepatic malignancies. Results in 123 patients. Ann Surg 1999; 230: 1-8.
12. Skjoldbye B, Rafaelsen SR, Langfeldt S, Rasmussen OS. UL-kontraststoffer. Ugeskr Læger 1999; 161: 4861-3.
13. Rahusen FD, Cuesta MA, Borgstein PJ Bleichrodt RP, Barkhof F, Doesburg T et al. Selection of patients for resection of colorectal metastases to the liver using diagnostic laparoscopy and laparoscopic ultrasonography. Ann Surg 1999; 230: 31-7.
14. Keiding S, Schiøtt KM, Vilstrup H, Gjedde A. Positron-emmissionstomografi af levertumorer. Ugeskr Læger 1999; 161: 6163-5.
15. Nordlinger B, Parc R, Delva E, Quilichini M-A, Hannoun L, Huguet C. Hepatic resection for colorectal liver metastases. Influence on survival of preoperative factors and surgery for recurrences in 80 patients. Ann Surg 1987; 205: 256-63.
16. Pedersen IK, Burcharth F, Roikjær O, Baden H. Resection of liver metastases from colorectal cancer. Indications and results. Dis Colon Rectum 1994; 37: 1078-82.
17. Vaillant J-C, Baladur P, Nordlinger B, Karaitianos I, Hannoun L, Huguet C et al. Repeat liver resection for recurrent colorectal metastases. Br J Surg 1993; 80: 340-4.
18. Kemeny N, Huang J, Cohen AM, Shi W, Conti JA, Brennan M et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. N Engl J Med 1999; 341: 2039-48.
19. Harrison LE, Brennan MF, Newman E. Hepatic resection for noncolorectal, nonneuroendocrine metastases: a fifteen-year experience with ninety-six patients. Surgery 1997; 121: 625-32.
20. Berman JM, Cheung RJ, Winberg DS. Surveillance after colorectal cancer resection. Lancet 2000; 355: 395-9.