Klassifikation og behandling af kronisk kløe

Kronisk kløe, defineret som kløe i > 6 uger, har i vestlige baggrundspopulationer en punktprævalens på 8-16% [1-4]. Patienter, som har kronisk kløe, ses især hos speciallæger i hud- og allergisygdomme og hos speciallæger i almen medicin, men da kløe forekommer sekundært ved flere ikkedermatologiske sygdomme, vil læger i såvel medicinske som kirurgiske specialer fra tid til anden støde på patienter med kronisk kløe [5, 6].
Ud over at kronisk kløe er vanskelig at behandle og kan være ødelæggende for livskvalitet, søvn og koncentrationsevne, er tilstanden associeret med angst og depressive symptomer [7, 8], og ved mange af de hyppigt kløende hudsygdomme, f.eks. atopisk dermatitis, synes kløe at være lidelsens mest generende aspekt [9].
I denne artikel præsenteres en praktisk og rationel tilgang til klassifikation af kløe, og de basale behandlingsprincipper inden for de enkelte kløekategorier skitseres.

KLØESIGNALERING

Kløe fra huden transmitteres perifert via såkaldte pruriceptive (kløesignalerende) C-fibre, hvis innervationsforgreninger terminerer yderst i epidermis’ stratum granulosum [10, 11]. »Kløesignalet« sendes til rygmarvens dorsalhorn, hvor synapser med ascenderende neuroner i den spinotalamiske bane leder det videre til hjernen. Kløetransmissionen er under segmental og descenderende modulation [10, 12], dvs. at kløesignalering både moduleres af sensorisk trafik fra nærliggende hudområder (de kan f.eks. reduceres ved kradsning) og af signaler fra hjernen. Der er overraskende ikke fundet nogen specificitet ved sammenligning af nocicpetive og pruriceptive C-fibre, og det samme
gælder for neuroner i tractus spinothalamicus (det anterolaterale system) [12]. Ny forskning viser, at kløe transmitteres til hjernen via mindst to separate nervesignalsystemer. Histaminerg kløe, som har været kendt i snart et århundrede, signaleres via mekanoinsensitive C-fibre [12-14], dvs. fibre, der ikke responderer på mekaniske stimuli. Disse fibre kan fremkalde et neurovaskulært huderytem/flare-respons og aktiveres ved sygdomme som urticaria og høfeber (hvor kløen opstår i slimhinderne frem for huden). Aktiveringen kan effektivt blokeres med antihistaminer [10, 14, 15]. I det seneste årti har man i banebrydende studier kortlagt en »nonhistaminerg« kløesignaleringsvej i form af polymodale C-fibre [13, 14] (fibre, der responderer på en bred vifte af stimuli, herunder mekanisk stimulation). Aktivering af disse fibre er ikke associeret med et synligt huderytem og er komplet refraktær over for behandling med antihistaminer [14]. Denne type kløesignalering synes at være dominerende ved de fleste kroniske kløetilstande, herunder atopisk eksem, psoriasis og kronisk prurigo, hvilket harmonerer med, at kløe ved disse sygdomme generelt ikke responderer på antihistaminer [13, 16, 17]. Der findes endnu ingen lægemidler specifikt målrettet de nonhistaminerge kløefibre [13].

KLASSIFIKATION AF KLØE

Basis for klassifikation

Den heterogenitet, der er forbundet med kløetilstande, og den kliniske udfordring i at opnå tilfredsstillende behandling lægger op til en systematisk og rationel tilgang til behandling af kløeplagede patienter [6, 17, 18]. Selv om en række lægemidler med kløestillende effekt er tilgængelige, og nye effektive biologiske lægemidler er undervejs, er det afgørende så vidt muligt at matche antipruritiske lægemidler med den formodede underliggende mekanisme hos en given patient [17, 19-21]. I mange tilfælde er succesfuld og omkostningseffektiv kløebehandling betinget af, at man kender kløens ætiologi [11, 19]. Der har indtil det seneste årti ikke være en alment anerkendt klassificering af kløetilstande. I 2007 udgav et ekspertpanel fra International Forum for the Study of Itch en praktisk orienteret, klinisk kløeklassifikationsmodel [6]. Denne model og den tilhørende terminologi er baseret på ny v m den neurobiologiske basis for kløe samt kliniske kløekarakteristika og er udgangspunktet for klassifikationstilgangen i denne artikel.

Klassifikation af kløetilstande

Et vigtigt element i anamnesen er at kortlægge nytilkomne hudforandringer og disses forekomst i relation til kløen. I patientundersøgelsen bør det afgøres, om eventuelle hudlæsioner er primære eller sekundære
[6, 18]. Hvor primærlæsioner fremstår som forbundne med den udløsende sygdom, er sekundære læsioner i reglen forårsaget reaktivt af kradsning. Endelig kan der forekomme kløe i et tilsyneladende helt normaltudseende hudområde. Nærværende objektive klassifikation (gruppe 1-3) er baseret på disse initiale observationer (Figur 1).

Gruppe 1 – kløe fra hud med primærlæsioner

Denne gruppe omfatter fortrinsvist sygdomsprocesser, der opstår og/eller manifesterer sig direkte i huden og inkluderer inflammatoriske, infektiøse og autoimmune hudsygdomme samt genodermatoser, kutane lymfomer og medikamentelle eksantemer. Blandt de hyppigste diagnoser findes atopisk dermatitis, psoriasis, kontakteksem og xerosis. Patienter i gruppe 1 vil hyppigst falde i den ætiologiske klassifikationskategori nr. I.

Gruppe 2 – kløe fra nonlæsionel hud

Til denne gruppe hører systemiske sygdomsprocesser, der giver ophav til kløe, dvs. bl.a. endokrine, metaboliske, neurogene, infektiøse, hæmatologiske og lægemiddelinducerede tilstande. Hyppige diagnoser i denne kategori er leverkolestase, nyreinsufficiens, kløe associeret med graviditet, lymfomer og opioidinduceret kløe. Ætiologisk kan både systemiske, neurologiske og psykogene lidelser forårsage kløe fra nonlæsionel hud (ætiologisk klassifikationskategori I-V).

Gruppe 3 – kløe fra hud med sekundære kradslæsioner

I gruppe 3 ses sekundære læsioner, som er karakteriseret ved eksoriationer, sår, likenisering, papler, noduli, hyperpigmentering og arvævsdannelse. Disse sekundære kradsinducerede læsioner forekommer i fravær af primærlæsioner. Den underliggende ætiologi kan være dermatologisk, systemisk, neurologisk og psykogen (ætiologisk klassifikationskategori I-IV). Karakteristiske lidelser er lichen simplex chronicus, kronisk prurigo og brakioradial pruritus.

Det er værd at bemærke, at primærlæsioner både kan være omgivet af og forværres af sekundære kradslæsioner (gruppe 1). Derudover kan dermatoser være usynlige (f.eks. i visse tilfælde af mastocytose), hvorved de falder i den objektive klassifikationsgruppe 2 eller 3, om end de ætiologisk hører til i kategori I. I Figur 2 præsenteres en systematisk diagnostisk tilgang til patienter med kronisk kløe baseret på ovenstående klassifikationssystem.

BEHANDLING AF KLØE

Mulighederne for effektivt at lindre kronisk kløe er ofte begrænsede, hvorfor klinikeren må søge det kroniske kløeproblem løst ved først at identificere og herefter i videst muligt omfang behandle kløens årsag. Dette kan være tidskrævende og dermed påvirke patientens livskvalitet, specielt da kløen hyppigt fortsætter, efter at behandlingen af årsagen er påbegyndt. I takt med de senere års øgede indsigt i den molekylære transmission af kløesignalering er nye terapeutiske muligheder fremkommet (se Figur 3 for forskellige angrebspunkter i kløetransmissionsprocessen). Den terapeutiske tilgang til kløe vil afhænge af tilstandens ætiologi. I Tabel 1 opsummeres de terapeutiske principper ved dermatologisk, systemisk, neuropatisk og psykogen kløe.

Efterhånden som meget dyre biologiske lægemidler såsom dupilumab implementeres, vil det være relevant at kortlægge eventuelle individuelle prædiktorer for behandlingseffekten [22]. Det understreges, at evidensen bag selv de mest etablerede kløedæmpende behandlingsprincipper er sparsom [19]. Ved mange kløetilstande, f.eks. neuropatisk kløe eller kløe ved myeloproliferative tilstande, foreligger der ganske enkelt ikke kontrollerede kliniske forsøg. Derfor er megen behandling off label og hyppigt baseret på kasuistikker eller små open-label-studier. Den behandlingstilgang, som kort præsenteres her, er baseret på fælleseuropæiske guidelines for behandling af kronisk kløe [19, 23].

En generel terapeutisk tilgang til kronisk kløe, som er associeret med en hudsygdom, skitseres her i tre overordnede trin. Både trin 2 og 3 suppleres sideløbende jf. trin 1, og diagnostik fortsættes som nødvendigt.

1) Generel rådgivning om initiale lindringsmuligheder: a) udløsende/forværrende faktorer (varme bade, alkaline sæber, stress, mv.), b) lindrende faktorer (fugtgivende cremer, korte bade, silke- eller bomuldstekstiler mv. c) Initial symptomatisk behandling: diverse fugtgivende håndkøbscremer, f.eks. med urea, samt topikale kortikosteroider og førstegenerationsantihistaminer (relevant hos visse patienter). 2) Symptomatisk og ætiologisk behandling (hvis årsagen kendes).
Denne vil variere betragteligt afhængigt af diagnosen. a) F.eks. for atopisk dermatitis: topikale kortikosteroider, calcineurinhæmmere, kaliumpermanganatbade og topikal antibioka (ved infektion), behandling med ultraviolet lys og i svære tilfælde systemisk behandling med immunsupprimerende virkning, f.eks. ciclosporin A, azathioprin eller methotrexat [17]. b) Særligt i tidligere litteratur fremhæves førstegenerationsantihistaminer til behandling af patienter, som er stærkt plagede af natlig kløe. Det ser ud til, at disse præparaters søvninducerende effekt er på bekostning af søvnkvaliteten. Ved atopisk dermatitis må der forventes ringe eller slet ingen reel antipruritisk effekt. 3) Hvis patienten ikke responderer på den tilbudte behandling, kan yderligere tiltag forsøges (sædvanligvis i dermatologisk regi). Dette kan f.eks. være okklusionsbehandling og behandling med topikal capsaicin, doxepin eller calcineurinhæmmer (lokaliseret). I svære og generaliserede tilfælde kan systemiske antipruritika anvendes, f.eks. gabapentin, naltrexon, selektive serotoningenoptagelseshæmmere, ondansetron og thalidomid.

KONKLUSION

En række parallelle processer kan give ophav til signalering af kløe. Transmission af kløe moduleres aktivt på flere niveauer (perifert, spinalt og supraspinalt) [10, 12, 24]. Derfor giver det mening at anlægge en mekanistisk tilgang til udredning og behandling af de patienter, som har kronisk kløe. Dette underbygges af nye målrettede farmakologiske interventioner, som virker på forskellige perifere mediatorer eller på forskellige niveauer i kløesignaleringsvejene (Figur 3). Antihistaminer, som kan være effektive ved urticaria og mastocytose, har ved de fleste kroniske kløetilstande en ubetydelig eller slet ingen effekt [19, 23, 25, 26] og kan derfor ikke anvendes som et »generelt« antipruritikum (modsat udbredt praksis). Anvendelse af den præsenterede tilgang til klassifikation og behandling af kløe giver klinikeren et overblik over kløeætiologier og de forhåndenværende terapeutiske muligheder, hvilket kan udnyttes til generelt at optimere kløelindrende behandling.

Korrespondance: Jesper Elberling. E-mail: jelberling@dadlnet.dk

ANTAGET: 23. oktober 2018

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 11. marts 2019

INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk