Klinik, diagnostik og behandling af Lyme-borreliose

Lyme-borreliose (LB) er den hyppigste flåtbårne infektion i Danmark. Den forårsages af spirokæter i Borrelia burgdorferi sensu lato-gruppen. De tre hyppigste humanpatogene arter af B. burgdorferi er B. afzelii, B. garinii og B. burgdorferi sensu stricto, som alle forekommer i Europa [1, 2]. B. afzelii er primært associeret med dermatoborreliose, mens B. garinii er den hyppigste årsag til neuroborreliose. LB i Nordamerika er associeret med B. burgdorferi sensu stricto som oftere forårsager Borrelia-artritis, en manifestation, der kun sjældent findes i Danmark [3]. B. burgdorferi kan ikke eksistere frit i naturen og kræver derfor værtsdyr for at overleve. Gnavere og fugle kan blive inficeret, uden at det fremkalder symptomgivende sygdom, og de fungerer som reservoir for disse bakterier. De forskellige Borrelia-arter findes i forskellige reservoirværter. B. burgdorferi overføres til mennesker via flåter, som fungerer som vektorer.

I Danmark og i Nordeuropa er den primære vektor skovflåten, Ixodes ricinus. Flåten skal som regel suge blod i mere end 16, timer for at B. burgdorferi overføres til værten [4]. Incidensen af LB stiger mellem maj og oktober, hvor der er størst risiko for kontakt mellem skovflåter og mennesker [5]. Flåter bliver dog aktive og

søger føde, så snart temperaturen er over 5 °C, og infektionen kan ses på alle tidspunkter af året. Kun et fåtal af flåtbiddene medfører dog borreliose. En svensk undersøgelse har vist, at kun omkring 2% af dem, der blev bidt af en B. burgdorferi-inficeret flåt fik klinisk borreliose, mens 6% serokonverterede. Asymptomatiske infektioner er således hyppige [6]. Mange flåtbid bliver ikke bemærket [7]. B. burgdorferi kan invadere forskellige typer af væv, danner ingen toksiner, men er kraftigt immunogen, hvorfor de kliniske manifestationer skyldes inflammation [8]. LB beskrives klassisk i tre stadier (Figur 1). Stadie 1, erythema migrans (EM), er et udslæt, som spreder sig lokaliseret i huden ud fra bidstedet (Figur 2). Spredning til andre organsystemer ses ved stadie 2, som er den tidlige infektion, og stadie 3, som er den sene infektion. Den sene form er defineret ved en varighed på over seks måneder. Denne inddeling er nok ikke en helt god beskrivelse, da der snarere er to typer af sygdomsforløb: de korterevarende infektioner (op til få måneder) og de sjældne længerevarende og progredierende sygdomsbilleder, hvor der ikke er tendens til spontan helbredelse. Stadie 2 og 3 betegnes ofte som dissemineret infektion, men de kliniske fund er oftest lokaliserede, som beskrevet nedenfor. Ved nye flåtbid er der risiko for reinfektion, også selvom patienterne kan have et vedvarende antistofrespons [9]. Der eksisterer p.t. ingen godkendte vacciner imod LB. I Danmark er EM og neuroborreliose (LNB) de to hyppigste sygdomsmanifestationer. For en mere udførlig gennemgang henvises der i øvrigt til den danske klaringsrapport fra 2014 [5].

KLINIK

Stadium 1

Erythema migrans

EM er den hyppigste form for LB [10]. Infektionen er her lokaliseret med afgrænset opformering af bakterier i huden og ses som et langsomt progredierende makulært erytem, nogle gange med en central opklaring omkring det oprindelige bidsted. EM-udseendet varierer efter Borrelia-art [11]. EM kan variere i størrelse fra 5 cm til > 1 meter i diameter [5]. Typisk lokalisation hos voksne er ved strømpekanten, i knæhaserne og i lyskeregionen, hos børn er det hoved/hals.

Stadium 2

Multipel erythema migrans

Multipel EM er et udtryk for hæmatogen spredning [12].

Neuroborreliose

I Danmark er LNB den hyppigste manifestation af stadium 2 med en incidens på 3/100.000 [13]. I klinikken ses LNB ofte som Bannwarths syndrom, der består af triaden: 1) radikulære smerter, 2) perifere motoriske pareser og 3) lymfocytær pleocytose i cerebrospinalvæsken [14]. De radikulære smerter kan være kraftige og resistente over for morfikapræparater. Smerterne er typisk lokaliserede til skulderregionen og/eller sakralt og beskrives ofte som jagende og brændende med udstråling til ekstremiteterne. Der kan ses natlig forværring, der medfører søvnproblemer. Perifer facialisparese er den almindeligste form for motorisk parese ved LNB, nogle gange med bilateral affektion. Hos børn ses LNB ofte i form af en isoleret serøs meningitis med subakut hovedpine, febrilia og nakke-ryg-stivhed [14]. Hos børn kan lidelsen også debutere med en monosymptomatisk facialisparese.

Karditis

Karditis viser sig ved bradyarytmi og evt. AV-blok grad 1-3 [15]. Man bør få mistanke om Borrelia-karditis ved nyopståede overledningsforstyrrelser hos en person, der har været udsat for relevant flåteksponering, og hos yngre personer med AV-blok.

Lymfocytom

Lymfocytom er en meget sjælden manifestation, som viser sig ved en smertefri, blåviolet udvækst på huden [2]. Den ses især på mammae eller scrotum hos voksne og på øret hos børn.

Artritis

Artritis ses som mono-/oligoartritis med involvering af de store led, hyppigst knæleddet, og der er oftest udtalt ledansamling [2].

Stadium 3

Sen neuroborreliose

B. burgdorferi kan i sjældne tilfælde (2-4 danske tilfælde pr. år) forårsage kronisk meningitis og/eller centralnervesystem (CNS)-infektion i form af progredierende encefalitis eller encefalomyelitis. I nogle få tilfælde kan dette udvikle sig til en tilstand, der ligner cerebral vaskulitis med spredning af inflammationen fra subaraknoidalrummet over i de små blodkar i hjernen, som kan obliterere og føre til lakunære infarkter [16].

Acrodermatitis chronica atrophicans

Acrodermatitis chronica atrophicans er en blålig, inflammatorisk betinget misfarvning, som oftest ses på ekstensorsiden af ekstremiteterne nogle gange med ledsagende neuropati. Lidelsen overgår ubehandlet til en atrofisk fase [2, 10].

Artritis

Artritis manifesterer sig som ved stadium 2.

DIAGNOSTIK

Diagnostikken af LB hviler på et kendskab til de kliniske manifestationer. Laboratorieundersøgelser benyttes for at bekræfte eller bestyrke en klinisk mistanke om LB. EM er en klinisk diagnose. Kun ca. 60% af alle patienter med EM har udviklet B. burgdorferi-specifikke antistoffer på diagnosetidspunktet [17]. Der foretages overraskende mange B. burgdorferi-antistofbestemmelser ved mistanke om EM i almen praksis [18]. Blandt patienter, som har uspecifikke symptomer og er blevet undersøgt for Borrelia-antistoffer, var prævalensen af immunglobulin (Ig) G-positive på niveau med prævalensen hos raske bloddonorer [18]. Ydermere var 9,5% af praksispatienter, der ikke havde kliniske symptomer på LB, IgM-positive, hvorfor den positive prædiktive værdi af disse analyser er meget lav [18]. Positiv IgG i serum kan være udtryk for tidligere eksponering for Borrelia-spirokæten, mens positiv serum-IgM kan være udtryk for uspecifik krydsreaktion med virus eller andre mikroorganismer.

Ved mistanke om LNB skal der for at stille diagnosen foretages lumbalpunktur med påvisning af intratekal B. burgdorferi-specifik antistofsyntese, hvilket typisk ses 2-3 uger efter symptomstart, men kan tage op til 6-8 uger at verificere. Herefter er den negative prædiktive værdi af intratekaltesten tæt på 100% [19]. Eftersom de kliniske symptomer ved LNB er inflammatorisk betinget, taler en spinalvæske uden pleocytose imod diagnosen. Ca. 20% af patienterne med tidlig LNB vil ikke have påviselige B. burgdorferi-specifikke antistoffer i serum på diagnosetidspunktet, hvorfor negativ serum-IgM/-IgG ikke kan bruges til udelukkelse af LNB.

Øvrige manifestationer som Borrelia-karditis, Borrelia-artritis, akrodermatitis samt lymfocytom støttes alle af positive B. burgdorferi-specifikke IgG-antistoffer i serum. Ved lang sygdomsvarighed (over tre måneder) har negativ serum-IgG en høj negativ prædiktiv værdi.

Sensitiviteten ved direkte påvisning af Borrelia-DNA er lav, da koncentrationen af spirokæter i væv er lav. Polymerasekædereaktion (PCR) bruges derfor ikke rutinemæssigt, men kan i tvivlstilfælde udføres på hudbiopsier til diagnostik af dermatoborreliose (sensitivitet ca. 70%), eftersom bakterierne opnår højere koncentration i huden ved disse manifestationer [20]. Ved Borrelia-artritis kan ledvæsken også sendes til PCR-undersøgelse, men dette har vist varierende sensitivitet [21]. Dyrkning af B. burgdorferi har ingen rolle i den kliniske hverdag. Undersøgelser som ELISpot, lymfocyttransformationstest, CD-57-analyse og mikroskopi bliver sommetider brugt, men er ikke validerede. Disse undersøgelser kan ikke tolkes meningsfuldt i den diagnostiske sammenhæng. Immunblot (Western blot) bliver i bl.a. USA brugt i et såkaldt two-step approach til at øge specificiteten hos ELISA-positive patienter, men er ikke egnet som den primære metode til diagnostik af LB. Supplerende immunblotmetoder forbedrer ikke den diagnostiske nøjagtighed i en europæisk sammenhæng [22].

BEHANDLING

Behandling af EM består af peroral phenoxymethylpenicillin og bør påbegyndes alene på klinisk mistanke [23]. Formålet med behandlingen er at standse udbredelsen af erytemet og at forhindre yderligere progression af sygdommen. Ved klinisk mistanke om LNB og fund af pleocytose bør behandlingen iværksættes med det samme, og der skal ikke afventes svar på en intratekaltest. Ved LNB benyttes der antibiotika, der sikrer tilstrækkeligt høje koncentrationer i CNS, enten intravenøst givet benzylpenicillin, intravenøst givet ceftriaxon eller peroralt givet doxycyclin [24, 25]. Valg af behandling afhænger af patientens kliniske tilstand. Klinisk upåvirkede patienter kan behandles med peroralt givet doxycyklin. Intravenøs behandling er ikke mere effektiv og giver ikke hurtigere symptomlindring, end peroralt givet antibiotika ved europæisk LNB [25]. Borrelia-karditis behandles som LNB. Symptomatiske patienter bør indlægges til elektrokardiografisk monitorering og evt. få anlagt temporær pacemaker (indiceret hos ca. 30%). Se i øvrigt Tabel 1 for oversigt over behandling af LB.

SENFØLGER EFTER BEHANDLING

En del patienter får senfølger efter færdigbehandlet LNB i form af vedvarende pareser, hovedpine, koncentrationsbesvær, paræstesier, træthed, myalgier eller artralgier [26, 27]. Forsinket behandling og diagnostik af LNB øger risikoen for senfølger [26]. De er ikke udtryk for persisterende infektion og bør ses som sequelae til overstået neuroinfektion.

Hos patienter med vedvarende symptomer efter behandlet borreliose har kontrollerede undersøgelser vist, at yderligere antibiotisk behandling ikke har nogen gavnlig effekt [28-30].

KONKLUSION

B. burgdorferi er årsag til flere klinisk veldefinerede sygdomsbilleder. Diagnostikken støttes i dag primært af serologiske analyser, som sjældent er relevante i almen praksis. Da serologiske analyser af serum har lav prædiktiv værdi ved både EM og LNB, er de uden diagnostisk betydning i udredningen af disse tilstande. Ved mistanke om LB ud over EM skal patienter henvises til en specialafdeling på et sygehus med henblik på udredning og behandling.

Korrespondance: Lukas Frans Ocias. E-mail: luoc@ssi.dk

Antaget: 17. marts 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 1. maj 2017

Interessekonflikter:

Taksigelse: Svend Ellermann-Eriksen for tilladelse til at bruge billede C i Figur 2. ScandTick Innovation for økonomisk støtte til Lukas Frans Ocias og Ram Benny Dessau. Region Syddanmark og Sygehus Sønderjylland for økonomisk støtte til Bo Bødker Jensen.