Klinisk farmakogenetik og brugen af biobanker

Farmakogenetik (PGx) er undersøgelsen af, hvordan individers genetik påvirker lægemidlers effekt, omsætning og bivirkningsprofil. PGx betragtes som en del af personlig medicin, da det omfatter både forebyggelse, behandling og opfølgning for den enkelte patient. Selv om PGx som begreb blev introduceret allerede i 1950’erne [1] og har betydeligt klinisk potentiale i at forklare en stor del af lægemiddelbivirkninger og behandlingssvigt, udnyttes denne viden kun i begrænset omfang i dansk klinisk praksis. Danmark fik i august 2025 den seneste »Strategi for personlig medicin 2025-2027« [2], og denne fremhæver PGx under temaet »Bedre behandling ved individualiserede behandlingsforløb«. Initiativerne i strategien skal støtte udviklingen af PGx’ analysemetoder samt afdække muligheder og barrierer for etablering af en personlig PGx-profil. Dette har rykket PGx fra forskningskontekst til et aktuelt klinisk implementeringsspørgsmål.

I et nyligt schweizisk studie har man estimeret, at 97% af befolkningen bærer mindst én kendt PGx-variant (en ændring i DNA’et), og at 31% af patienterne i en hospitalskohorte modtog mindst ét lægemiddel, hvor deres genotype var relevant for effekt eller bivirkningsprofil [3]. I det hidtil største (n ~ 7.000) randomiserede PGx-studie, »PREPARE«, fandt man, at genotypering af 12 gener før behandlingsstart var associeret med 30% færre klinisk relevante lægemiddelbivirkninger sammenlignet med behandling uden adgang til genotypedata [4]. Konklusionerne fra dette studie er dog omdiskuterede, bl.a. fordi bivirkningerne var selvrapporterede, og studiet ikke var blindet [5]. PGx har således både strategisk og sundhedsfagligt momentum, men manglende evidens har indtil videre hæmmet udbredelsen i klinikken.

Denne artikel giver eksempler på PGx-varianter, beskriver den nuværende kliniske anvendelse, de infrastrukturelle og samfundsøkonomiske overvejelser ved bred implementering i Danmark, samt hvordan Danmarks unikke forskningskohorter med genetiske data kan bidrage til klinisk PGx.

Klinisk anvendelse af farmakogenetik

Koblingen mellem en genetisk variant og effekt af behandling med lægemidler opstår, fordi varianter kan ligge i gener, der koder for proteiner inden for f.eks. lægemiddelmetabolisme, transport og receptorer. Et kendt eksempel inkluderer cytokrom P450-enzymsystemet (CYP), som har betydning for flere lægemidlers metabolisering og dermed koncentration i blodet. Som konsekvens af genetisk variation kan patienter klassificeres som bl.a. poor, normal eller rapid metabolisers. Poor metabolisers for CYP2D6 får utilstrækkelig aktivering af prodrugs som codein og dermed manglende analgetisk effekt, mens rapid metabolisers hurtigt får en højere koncentration af morphin med risiko for toksicitet. Et andet eksempel er warfarin, hvor poor metabolisers for CYP2C9 (metaboliseringsenzymet), samt individer med varianter i VKORC1 (lægemidlets målenzym) kan opleve øget blødningsrisiko, og her anbefales en lavere dosis [6]. Fortolkning af PGx-analyser kræver derfor kendskab til det enkelte lægemiddels farmakokinetik og -dynamik, hvilket understreger behovet for klinisk beslutningsstøtte og specialiseret vurdering.

Internationale konsortier, herunder Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) [7], arbejder for at understøtte klinisk implementering af PGx, bl.a. ved at gradere genlægemiddelinteraktioner efter klinisk handlingsrelevans (Figur 1). Implementeringen af klinisk PGx i Danmark er dog i en tidlig fase, hvor kun enkelte PGx-varianter er inkorporeret i guidelines eller undergår pilotprojekter. Test for HLA-B*57:01 udføres ofte ved opstart af behandling med abacavir [8], da denne variation i HLA-B medfører større risiko for alvorlige bivirkninger, herunder Stevens-Johnsons syndrom. I specifikke forløb kan patienter også tilbydes analyser for varianter i bl.a. DPYD før behandling med fluoropyrimidiner, TPMT/NUDT15 før behandling med thiopuriner som azathioprin og CYP2C19 før behandling med mavacamten eller clopidogrel. Analyserne rekvireres typisk reaktivt i forbindelse med planlagt behandlingsstart, hvor den ordinerende læge vurderer, om genetikken kan have klinisk betydning for dosering eller præparatvalg.

Der er dog flere PGx-varianter, som er associeret med risiko for alvorlige bivirkninger, men endnu ikke anvendes klinisk. Et eksempel er en genetisk variation nær bradykininreceptoren BDKRB2, som er associeret med øget risiko for angioødem under ACE-inhibitorbehandling [9]. Screening for denne risikovariant før behandlingsstart kan potentielt reducere risikoen for alvorlige bivirkninger ved behandling med et hyppigt anvendt antihypertensivum, men associationen er endnu ikke valideret i randomiserede studier. Et andet eksempel er individer med sjældne varianter i RYR1 og CACNA1S, som medfører øget risiko for malign hypertermi ved eksponering for inhalationsanæstesi og suxamethon [10]. PGx giver også anledning til optimeret patientselektion, som ved brug af genetiske risikoscorer til at udvælge individer med større gavn af kolesterolsænkende behandling [11]. Opsummeret giver PGx mulighed for mere personlig tilpasning af den enkeltes behandling (Figur 2).

Initiativer til øget implementering af klinisk farmakogenetik i Danmark

Ud over PGx nævner den nye strategi [2] også initiativer til styrkelse af biobanker, som er organiserede samlinger af biologisk materiale, som ofte indbefatter genetik. Biobankprøver er typisk indsamlet med henblik på forskning, men fordi de ikke er underlagt samme regler for kvalitetssikring og validering som prøver taget i klinisk øjemed, har det tidligere ikke været tilladt at anvende prøverne klinisk. En ændring af sundhedsloven i forbindelse med etableringen af »Ét kontaktpunkt« muliggør nu genanvendelse af forskningsdata til klinisk beslutningsstøtte [12]. Dette er en unik mulighed for brug af eksisterende genetiske forskningsdata til implementering af klinisk PGx i Danmark, da vi har en stærk tradition for etablering og drift af store biobanker [13], hvor omtrent 20% af den voksne befolkning allerede er genotyperet i forskellige forskningsprojekter.

En hyppigt brugt teknologi til bestemmelse af genetiske varianter i forskningsprojekter er chipbaserede single nucleotide polymorphism (SNP)-arrays, som typisk indeholder DNA-prober for ca. 500.000 genetiske varianter, hvilket omfatter 60% (21/35) af de vigtigste PGx-gener [14, 15]. Analysen udføres i et laboratorie fra f.eks. blodprøver i en arbejdsproces over tre dage, og der analyseres ofte flere prøver parallelt for at optimere proceduren. De chipbaserede teknologier er på nuværende tidspunkt dog ikke egnede som patientnære point of care-tests, da de har usikkerhed forbundet med både chipvarianterne og de varianter, som kan estimeres via statistisk imputation [16]. Brug af resultaterne til kliniske beslutninger kræver derfor validering, men kan med fordel udnyttes til opsporing af individer, hvor PGx-screening bør overvejes. En anden metode til bestemmelse af genetisk variation er helgenomsekventering, som er dyrere og derfor endnu ikke er anvendt i samme omfang som SNP-arrays, men har et betydeligt potentiale for PGx, idet metoden allerede bruges til at detektere genetiske varianter i klinikken. De allerede udførte helgenomer i Den Nationale Genomdatabase er i den forbindelse en væsentlig ressource med mulighed for betydelig merværdi, hvis de integreres ansvarligt i fremtidig PGx-beslutningsstøtte. Der er imidlertid brug for yderligere metodeudvikling, standardisering og klinisk dokumentation, før data kan anvendes til dosis- eller præparattilpasning.

Initiativerne i strategien skal øge erfaringerne med PGx i Danmark, bl.a. med henblik på at afdække mulighederne for etablering af PGx-profiler for udvalgte lægemiddelområder. Resultater fra PGx-analyser kunne i første omgang gøres tilgængelige i patientens journal, hvilket på sigt muliggør udvikling af værktøjer, som kan rådgive den ordinerende læge. Det er oplagt, at patienters PGx-profil integreres nationalt i Det Fælles Medicinkort (FMK), hvorfra genotyper kan kobles direkte til ordination af lægemidler. Samtidig arbejdes der også konkret med udvikling og validering af analysemetoder, herunder bioinformatiske pipelines, som etableres ved Nationalt Genom Center. Disse tiltag skal understøtte ønsket om en national infrastruktur, som sikrer en bred og ensartet anvendelse af PGx. Bæredygtig implementering og udvikling af brugervenlige tekniske løsninger er imidlertid en udfordring, da det ikke kan forventes, at alle klinikere vil kunne oparbejde indgående ekspertise inden for PGx.

Internationale erfaringer med tilbagemelding

Internationale erfaringer viser, at der er efterspørgsel på tilbagemelding af genetiske resultater, men at storskalatilbagerapportering indebærer organisatoriske og kommunikative udfordringer, uanset om der tilbagemeldes sygdomsrisiko, tilfældige fund eller PGx-varianter [17]. Overordnet ønsker de fleste deltagere klinisk relevante og handlingsrettede resultater, men implementeringen forudsætter klare rammer for samtykke, validering, rådgivning og opfølgning [18-21].

Brugen af genetik inden for personlig medicin inkluderer ud over PGx også monogene sygdomsvarianter, hvilket er et område, PGx kan hente mange erfaringer fra. Som pendant til CPIC udarbejder American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) løbende en liste over gener (p.t. 84) med klinisk relevans relateret til arvelige sygdomme som familiær hyperkolesterolæmi (FH), hypertrofisk kardiomyopati og retinoblastom [22]. Tilbagemelding på genetiske varianter for FH har allerede kørt som pilotprojekt i Danmark ved hjælp af eksisterende genetiske forskningsdata og er ligeledes nævnt i den nye strategi. Udenlandske erfaringer med tilbagemelding fra forskningsbiobanker inkluderer Estonian Biobank (ansigt til ansigt-tilbagemelding – værdsat af patienter, men omkostningstungt at skalere) [23], FinnGen (webportaler – genetiske risikoscorer med henblik på livsstilsændringer) [24, 25] og Mass General Brigham Biobank i USA (tilbagemelding på varianter i ACMG-gener) [20, 26]. Modsat har UK Biobank valgt ikke at tilbagemelde individuelle genetiske resultater med henvisning til ressourcehensyn, usikker klinisk nytte og risiko for psykologisk belastning [27].

Sundhedsøkonomiske overvejelser

I en gennemgang af sundhedsøkonomiske evalueringer for PGx-analyser med CPIC-anbefalinger var flertallet omkostningseffektive, men der var betydelig variation mellem specifikke genlægemiddelpar. For CYP2C19/clopidogrel pegede hovedparten på sund omkostningseffektivitet, mens analyserne for CYP2C9+VKORC1/warfarin var mere blandede [28]. Der kan dog være store potentielle gevinster at hente ved brug af helgenomsekventering eller multigenpaneltest på tværs af lægemiddelindikationer, da den genetiske profil kan genbruges ved fremtidige ordinationer [29]. Variationen i allelfrekvenser, dvs. hyppigheden af varianter, mellem populationer må også indgå i beslutningen om screening. F.eks. ses HLA-B*57:01 hyppigst hos etniske europæere, mens HLA-B*15:02 (associeret med alvorlige hudreaktioner ved carbamazepinbehandling) er hyppigere blandt personer med asiatisk afstamning. Disse forskelle påvirker den forventede kliniske gevinst og understreger behovet for kontekstafhængige implementeringsstrategier. Disse overvejelser er også afhængige af, om man vælger en indikationsstyret (bottom-up-) model med målrettet klinisk testning eller arbejder biobankbaseret (top-down) (Tabel 1).

Konklusion

»Strategi for personlig medicin 2025-2027« har skabt et tydeligt politisk og fagligt momentum for klinisk PGx, men udvikling af robust dokumentation for effekten og implementeringen er kompleks. Målet er et sundhedsvæsen, hvor patientens PGx-profil foreligger forud for behandlingsstart som et kvalitetssikret laboratoriesvar, er integreret i journal og FMK og kobles til beslutningsstøtte ved ordination. Dermed kan relevante lægemidler i stigende grad vælges og doseres individuelt på tværs af sektorer med færre bivirkninger og øget sandsynlighed for behandlingseffekt.