Klinisk fysiologi og klassisk nuklearmedicin

Klinisk fysiologi og nuklearmedicin blev godkendt som lægeligt speciale af Sundhedsstyrelsen i 1982 [1]. Indtil da udførtes klinisk fysiologiske funktionsundersøgelser typisk i centrallaboratorier og radiokemiske analyser foruden billeddiagnostik i isotoplaboratorier. Fælles var en dybdegående forståelse af organfysiologi samt et solidt kendskab til strålebiologi og kinetik. Disse principper er stadig centrale inden for funktionsdiagnostik [2]. I takt med den hastige udvikling har PET fået en dominerende plads, men der findes fortsat en række indikationer, hvor klinisk fysiologiske og klassisk nuklearmedicinske undersøgelser spiller en vigtig rolle (Tabel 1).

Billed- og laboratoriediagnostik

Nuklearmedicinske undersøgelser benytter tracerprincippet, hvor biodistributionen af et molekyle kan registreres efter kobling til et radionuklid. Med gammakamera kan gammaemissionen fra radioaktive henfald afbildes ved skintigrafi [3]. Derved gengives dynamiske processer i den levende organisme, og nuklearmedicin kaldes derfor også funktionel billeddiagnostik eller molecular imaging. Nogle radioisotoper har ingen eller ringe billeddannende egenskaber, og de detekteres i andre former for gammatællere. Stort set alle nuklearmedicinske undersøgelser kræver forudgående radiofarmaciarbejde i form af radioaktivitetsmærkning af sporstoffer.

Klinisk fysiologiske undersøgelsesmetoder omfatter måling af tryk, strømningshastighed, stofkoncentration, stofskifte og rumfang m.m. En række af specialets afdelinger råder over apparatur til bl.a. lungefunktionsundersøgelse, UL-skanning, iltoptagelsesmåling, invasiv og noninvasiv trykmåling, osteodensitometri (DXA) og adgang til interventionsstuer, se Figur 1. Flere af modaliteterne findes også i andre specialer, og lokale forhold har betydning for undersøgelsesudbuddet.

De avancerede laboratorier stiller høje krav til reproducerbarhed og validitet. Minutiøs kvalitetskontrol udføres i et samarbejde mellem læger, fysikere, ingeniører, kemikere, farmaceuter, bioanalytikere, sygeplejersker, radiografer m.fl. og inspiceres af Lægemiddelstyrelsen og Statens Institut for Strålebeskyttelse.

Radioaktive lægemidler

Radioaktivt mærkede lægemidler kan være eksogene medikamina, der benytter kroppens transport- og optagelsesmekanismer, og endogene markører som f.eks. autologe blodkomponenter, signalstoffer eller receptorer. Principielt kan alle organsystemer og sygdomsprocesser undersøges, hvis der findes et egnet sporstof med en passende omsætningshastighed. Radionukliderne købes hjem i væske- eller kapselform eller elueres fra en generator. Sporstoffer kan indgives intravenøst, peroralt, intradermalt eller subkutant, og de kan instilleres i hulrum.

Som betegnelsen molekylær billeddannelse antyder, er der ofte tale om mærkning af ganske små doser lægemidler, idet detektorernes følsomhed tillader registrering af minimale mængder radioaktivitet. Det muliggør karakterisering af fysiologiske og patofysiologiske processer uden påvirkning af disse, hvilket er centralt for pålideligheden af resultatet og betyder, at bivirkninger er sjældne. Præcis registrering af små radioaktivitetsmængder gør det muligt at kvantificere aktiviteten.

De fleste undersøgelser er noninvasive. I nogle tilfælde ønsker man at vurdere, om sporstofudskillelsen kan stimuleres, og galdevejsskintigrafi kan udbygges med indtagelse af mælkeprodukter eller indgift af kolecystokininanalog, ligesom renografi kan suppleres med diuretikum, og spytkirtlernes respons på citronsaft indgår i en spytkirtelskintigrafi.

Billedoptagelse

Gammakameraer findes i forskellige størrelser og udgaver. På mange af dem er kamerahovederne bevægelige, hvilket muliggør skintigrafi hos sengeliggende, siddende eller stående patienter samt optagelser i forskellige vinkler, hvilket ikke lader sig gøre med PET. Ved at lade detektorerne bevæge sig langs patienten kan man lave helkropsoptagelser, og ved brug af mere langlivede isotoper kan man foretage skintigrafi flere dage efter sporstofindgift. Når radionuklidet er fordelt i vævet, kan billedoptagelse gentages uden yderligere strålebelastning til forskel fra røntgenundersøgelser, hvor hver gennemlysning bidrager til den samlede stråledosis.

Planare (todimensionelle) billeder gengiver gammaemissionerne direkte og øjeblikkeligt, hvilket gør dem særligt velegnede til fremstilling af dynamiske processer. Et eksempel er lymfeskintigrafi, hvor man efter indgift af en beskeden aktivitetsmængde f.eks. distalt på en ekstremitet følger lymfens løb proksimalt og derved får fremstillet eventuel abnorm lymfedrænage (Figur 2).

Tomografiske (tredimensionelle) billeder bliver til efter rekonstruktion af rådata optaget hele vejen rundt om patienten og kræver højere aktivitetsmængder for et passende forhold mellem signal og støj. Ved hybridbilleddannelse kombineres en single-photon emission computed tomography (SPECT) med en CT, og resultatet er både en anatomisk lokalisation af sporstofoptagelsen og en dæmpningskorrektion, der skalerer signalerne efter vævsdybde. Et eksempel ses i Figur 3.

Modsat PET-skannere tillader gammakameraer simultan registrering af gammastråling med forskellige energier. Dette udnyttes ved dual isotopundersøgelser, hvor man sammenholder forskellige signaler i én optagelse og ved digital subtraktion fremstiller forskellene mellem dem. Det anvendes bl.a. ved lungeventilations- og perfusionsskintigrafi samt ved parathyroideaskintigrafi som vist i Figur 4.

Klinisk brug

Klinisk fysiologi og nuklearmedicin finder bred anvendelse. Nogle undersøgelser er diagnostiske per se eller supplerende til anden diagnostik, som f.eks. når der ønskes en funktionsvurdering, efter de anatomiske forhold er fremstillet. Det kan være renografi med henblik på afløbshindring efter CT-påvist nyresten og/eller hydronefrose. I andre tilfælde bruges undersøgelserne til graduering af funktionsnedsættelse eller afgørelse af behandlingsbehov. Det gælder bl.a. ved lungefunktionsundersøgelse og galdesyreretentionsmåling. Bestemmelse af nyrernes glomerulære filtrationsrate er afgørende forud for visse typer kemoterapi, som doseres efter nyrefunktionen, ligesom løbende monitorering af hjertets uddrivningsfraktion kan være kritisk ved potentielt kardiotoksisk behandling. Myokardieskintigrafi er en undersøgelse med prognostisk men også prædiktiv værdi, hvad angår resultat af koronar revaskularisering.

Undersøgelser af afgørende betydning i planlægning af operative indgreb er f.eks. måling af hudperfusionstryk og transkutan ilttension ved sår/amputationsproblematik. Tilsvarende gælder lungefunktionsmåling og regional lungeskintigrafi forud for lungekirurgi, idet de giver informationer om forventet postoperativ morbiditet. Sentinel node-diagnostik afgør niveauet af lymfeknudeeksstirpation ved flere kræftformer, og renografi udføres forud for abdominal strålebehandling, der kan involvere nyrerne. Flere af de klinisk fysiologiske og nuklearmedicinske metoder og teknikker er udviklet i Danmark i samarbejde med kliniske og parakliniske afdelinger. Brugere af undersøgelserne er både kliniske specialer i sygehusvæsenet og primærsektoren, og kontaktfladen er stor. Knogleskintigrafi kan bidrage inden for både ortopædi, reumatologi, onkologi, kæbekirurgi, idrætsmedicin, pædiatri og endokrinologi. Lunge- og kredsløbsundersøgelser bruges bredt i gængs klinisk rutine men også inden for idrætsmedicin, højdemedicin og rummedicinsk forskning. Radionuklidterapi udføres i samarbejde med bl.a. endokrinologiske, urologiske, gastroenterologiske, onkologiske og hæmatologiske afdelinger.

Radionuklidterapi

Nogle lægemidler kan mærkes med forskellige radioisotoper til hhv. diagnostik og terapi. Tilsammen går de under betegnelsen theragnostics [4]. Til terapi anvendes typisk alfa- eller betaemittere, der har en rækkevidde på få millimeter. Isotoperne indbygges i kemiske forbindelser, der bindes og opkoncentreres i sygdomsprocesser eller organer, og strålebehandlingen gives derved meget præcist. Det har indtil videre fundet anvendelse inden for bl.a. maligne og benigne thyroideasygdomme, prostatacancer, neuroendokrine neoplasmer og lymfomsygdom. Patienter med primær eller sekundær levercancer kan gives målrettet behandling med radioaktivt mærkede mikrosfærer, som via et kateter injiceres i den arterielle karforsyning til det relevante område af leveren og derved giver en lokal effekt. Skintigrafi mellem behandlingerne bruges til monitorering af behandlingseffekten og beregning af den absorberede stråledosis i målområdet og i kritiske organer.

Udvikling

Klinisk fysiologi og nuklearmedicin har en lang forskningstradition med fokus på udvikling og afprøvning af metoder og medicinsk udstyr. I nogle tilfælde har et lægemiddels optagelsesmekanisme vist sig at åbne nye anvendelsesmuligheder. Knogletracere baseret på bisfosfonat, der via indbygning i hydroxyapatitkrystaller afspejler knoglenydannelse, har været benyttet til påvisning af mikrokalcifikationer i forbindelse med myokardieinfarkter, idiopatisk inflammatorisk myopati og calcifylaksiaflejringer. Aktuelt finder klassisk knogleskintigrafi anvendelse ved mistanke om amyloid transthyretinamyloidose (ATTR) med kardiel involvering (Figur 3). Den er en billig, noninvasiv og patientvenlig undersøgelse, der med høj sikkerhed kan identificere amyloidosepatienter, der vil have gavn af målrettet behandling [5]. Skintigrafi med metaiodobenzylguanidin (MIBG), der i lighed med noradrenalin optages i neuroendokrine celler via et transportprotein i plasmamembranen, blev udviklet til påvisning af fæokromocytom/neuroblastom, men kan også fremstille hjertets innervation og har fået en anden berettigelse, efter man er blevet opmærksom på, at hjertets sympatiske nervefibre påvirkes tidligt ved Parkinsons sygdom [6].

Undersøgelse af myokardieperfusion, knoglemetabolisme, somatostatinreceptorbærende væv, basalgangliernes dopaminreuptake m.m. flyttes i stigende grad fra gammakameraer til PET-skannere. PET-billeder har en højere detaljeringsgrad end skintigrafi på gammakamera [7], og kortere forberedelse og optagelsestid gør ofte PET-skanningen mere patientvenlig. Hidtil har stråledosis typisk været højere end ved undersøgelse på gammakamera, men dette ændrer sig i takt med den teknologiske udvikling. Endelig er en stor fordel ved PET dens kvantitative natur. SPECT/CT, som er et mere prisvenligt og tilgængeligt alternativ, er dog også i en vis udstrækning en kvantitativ undersøgelse [8] og vil i flertallet af de anførte undersøgelseseksempler ikke for nuværende kunne erstattes af PET.

Beredskab

Produktion og præparation af sporstoffer er omstændelige procedurer, ligesom opstart og kalibrering af apparaturet er tidskrævende. Da radioisotoperne henfalder, kan de ikke lagerføres, men bestilles hjem fra forskellige dele af verden med varierende leveringstid. Egenproduktion er ligeledes ikke tilgængelig på alle tidspunkter. Klinisk fysiologisk og nuklearmedicinske undersøgelser foretages som udgangspunkt i dagtid på hverdage. Specialet indgår dog i sygehusenes beredskab med undersøgelse og visitation af patienter, der har været udsat for ioniserende stråling fra åbne radioaktive kilder.

Konklusion

Klinisk fysiologisk og nuklearmedicinske undersøgelser spænder bredt. En stor del af undersøgelsesudbuddet er gennemgående, mens nogle afdelinger derudover har specialiseret sig i særlige metoder. Samarbejdet med andre specialer er vigtigt, fordi behovsbestemt funktionel diagnostik og brugen af optimale metoder er afgørende for tilrettelæggelse af den bedste udredning og behandling. Klinisk fysiologi og klassisk nuklearmedicin har fortsat sin berettigelse – og er stadig også meget andet end PET.