Kliniske overvejelser og faldgruber ved brug af depotantipsykotika

Nedsat komplians ved behandling af psykoser ses ofte og er den hyppigste årsag til tilbagefald og genindlæggelse [1, 2]. Nedsat komplians skyldes især: bivirkninger, nedsat sygdomsindsigt, ambivalens til medicinsk behandling og kognitive udfordringer med at huske at tage medicinen [1]. Ved abrupt behandlingsophør er risikoen for psykotisk tilbagefald stor og kan have alvorlige konsekvenser [1, 2]. Sammenlignet med peroral behandling er behandling med depotantipsykotika forbundet med bedre komplians og en lavere risiko for tilbagefald og genindlæggelse [3]. Aktuelle markedsførte depotantipsykotika kan ses i Tabel 1. I dag er der markedsført depotantipsykotika med vidt forskellige receptorprofiler, hvorfor de fleste patienter vil kunne behandles med depotantipsykotika.

Depotantipsykotika administreres med uger til måneders interval [4], hvilket for nogle patienter vil være bekvemt, da de kun skal huske det regelmæssige besøg. Desuden bliver behandleren hurtigt bekendt med et eventuelt medicinsvigt. En oversigt over fordele og ulemper ved depotantipsykotika kan ses i Tabel 2.

Formålet med denne statusartikel er primært at beskrive de særlige kliniske udfordringer ved anvendelse af depotantipsykotika, herunder opstart, dosisændring og udtrapning af behandlingen.

INDIKATION FOR BEHANDLING MED DEPOTANTIPSYKOTIKA

Depotantipsykotika er kun indiceret til behandling af længerevarende psykotiske tilstande [4].

Ifølge Medicinrådet bør depotantipsykotika tilbydes patienter, som har udfordringer med at følge peroral antipsykotisk behandling, eller patienter, som selv ønsker denne behandlingsform [5]. For at udelukke, at behandlingsresistens skyldes manglende komplians, anbefales et behandlingsforsøg med depotantipsykotika i mindst fire måneder, inden en patient defineres som behandlingsresistent, jf. konsensusguidelines fra Treatment Response and Resistance in Psychosis [6]. Det er en hyppig antagelse, at depotantipsykotika er forbundet med færre bivirkninger, hvilket der dog ikke er evidens for [3].

DEN INVOLVEREDE FARMAKOKINETIK

Generelt afhænger den gennemsnitlige steady state-koncentration (Css) af dosis (D), andelen af det indgivne lægemiddel, der optages til blodet (Fa), doseringsintervallet (τ), og clearance (Cl), hvilket vil sige, hvor meget blod kroppen renser for lægemiddel pr. tidsenhed. Sammenhængen er givet ved følgende formel:

Css = (Fa × D)/(τ × Cl) [7].

Mens Cl er identisk, og Fa ofte er i samme størrelsesorden for perorale og depotantipsykotika, forlænges τ betragteligt, hvorfor en større dosis er nødvendig for at opnå samme Css for depotantipsykotika.

For perorale antipsykotika sker absorptionen hurtigt i forhold til eliminationen, hvorfor absorptionsfasen hurtigt er overstået, og halveringstiden afhænger derfor af eliminationshastigheden. Depotantipsykotika er derimod designet til langsomt at frigive antipsykotika til blodet, hvorfor absorptionshastigheden bliver bestemmende for, hvor lang halveringstiden er, hvilket kaldes flip-flop-farmakokinetik [8, 9].

Ved depotadministration er halvdelen af lægemidlet tilbage efter én halveringstid, og dermed er den løbende frigivelse halvt så stor, hvilket medfører den halverede plasmakoncentration.

For plasmakoncentration ved opstart, dosisændring og seponering gælder det, at 50% af ændringen vil være indtrådt efter én halveringstid. Efter to halveringstider er det 75%, og efter ca. fem halveringstider er steady state-koncentrationen opnået [7, 9, 10] som vist i Figur 1. Principperne gælder for både peroral og depotbehandling, men leder til omfattende forskelle, og f.eks. har peroral behandling med olanzapin en halveringstid på 30 timer, mens den for depotformuleringen er 30 dage (Tabel 1), hvilket betyder, at steady state opnås efter henholdsvis seks dage og fem måneder.

Halveringstiden og doseringsintervallet bestemmer fluktuationen i plasmakoncentrationen mellem hver dosering. For et depotpræparat, der administreres én gang pr. halveringstid, vil fluktuationen mellem maks. og min. være op til en faktor 2. Hvis doseringsintervallet er dobbelt så langt som halveringstiden, vil fluktuationen være op til en faktor 4. Fluktuationen bevirker, at patienter kan opleve flere bivirkninger i den første tid efter administration [9, 12, 13] og forværring i symptomer lige før næste injektion [9, 13-16].

ADMINISTRATION AF DEPOTANTIPSYKOTIKA

Depotantipsykotika skal administreres med regelmæssige intervaller; dog gælder tommelfingerreglen, at man kan rykke administrationen ± 1 dag for hver uge, doseringsintervallet varer.

Depotantipsykotika administreres typisk i deltoid- eller glutealmusklen, men for nogle antipsykotika er injektionsstedet specificeret (se Tabel 1).

Absorptionen er ofte hurtigere fra deltoidmusklen, men da forskellen er lille, bør eventuelle patientpræferencer som hovedregel følges.

Ved gluteal administration hos patienter med BMI > 25 kg/m² er en nål på 38 mm oftest ikke lang nok [17], og det vil være en klinisk vurdering af fedtlagets tykkelse, der afgør, hvor lang nålen skal være. Overvej alternativt et andet injektionssted.

Inden medicinen indsprøjtes, bør man aspirere for at undgå, at medicinen sprøjtes ind i karbanen. Dette er særligt vigtigt for olanzapinpamoat, hvor der er beskrevet et postinjektionssyndrom med høje plasmakoncentrationer og forgiftningssymptomer, såsom udtalt sedation og antikolinergt syndrom med delirium [18, 19]. Hyppigheden er ca. 0,7 pr. 1.000 administrationer, og risikoen er konstant og til stede ved hver administration med olanzapinpamoat [20]. Dette har medført krav om tre timers observation efter hver administration af olanzapinpamoat, så man kan iværksætte symptomatisk behandling rettidigt.

Efter en injektion kan patienten opleve smerter og hævelse ved injektionsstedet, som typisk fortager sig i løbet af få timer. Det er generelt god praksis at skifte mellem højre og venstre side for at mindske risikoen for granulomdannelse, som typisk forekommer efter års behandling med depotantipsykotika og primært ved anvendelse af førstegenerationsantipsykotika [21, 22].

OPSTART AF DEPOTANTIPSYKOTIKA

For at vurdere patientens tolerabilitet for et præparat bør antipsykotisk medicin altid være afprøvet som peroral behandling, før man overgår til depotformulering. Desuden er der for de fleste depotregimer lang tid til, at steady state opnås, hvorfor direkte opstart med depotantipsykotika ikke kan anbefales. Dog er der for enkelte antipsykotika beskrevet et »loading dose«-regime, hvor der administreres en højere dosis og/eller hyppigere dosering for at forkorte tiden til steady state (se Tabel 1).

Da behandling med depotantipsykotika oftest er forudgået af peroral behandling, vil en pålidelig omregningsfaktor mellem dosis ved peroral og depotformulering være klinisk anvendelig. Desværre er dosisækvivalensen mellem perorale og depotantipsykotika ofte dårligt belyst [12, 23, 24], hvorfor omregningsfaktorerne kun er et groft estimat, og dosisjustering, efter at steady state er opnået, kan være nødvendig.

Efter opstart af depotantipsykotika skal perorale antipsykotika trappes ud. For tidlig nedtrapning øger risikoen for forværring af symptomer, og for sen nedtrapning kan medføre øget forekomst af bivirkninger. Den anbefalede varighed af supplerende peroral behandling er under én halveringstid (se Tabel 1), og patienterne vil således ikke være i steady state på det tidspunkt. Halveringstiderne for depotantipsykotika har desuden ofte betragtelige interindividuelle variationer [23, 24], hvorfor anbefalinger om nedtrapning af perorale antipsykotika i praksis er forbundet med en vis usikkerhed, og patienterne bør følges tæt i den periode. For risperidon i liposomer er det særligt vigtigt at fortsætte peroral behandling i min. tre uger, da frisættelse først begynder efter tre uger.

For visse depotantipsykotika, f.eks. olanzapinpamoat, anbefales ikke at fortsætte med peroral administration, men som det ses i Figur 2 A, er overgangen forbundet med et betydeligt fald i plasmaniveau [23]. Tegn til tilbagefald i denne periode behøver således ikke være et udtryk for, at omregningsdosis var for lav, men at steady state ikke er opnået. Her kan supplering med peroral olanzapin være nødvendig med henblik på hurtig symptomkontrol, og den perorale dosis kan så forsøges udtrappet i takt med, at steady state opnås.

DOSISJUSTERING AF DEPOTANTIPSYKOTIKA

Den kliniske effekt efter en ændring af dosis vil først indtræde efter uger eller måneder grundet den lange halveringstid. Dette gælder både for dosisreduktion i tilfælde af bivirkninger og dosisøgning ved manglende effekt. Ved udvikling af dosisafhængige bivirkninger kan man reducere dosis/øge intervallet, men i nogle tilfælde kan det også være nødvendigt at springe en administration over for herved at reducere koncentrationen hurtigst muligt.

I tilfælde af symptomforværring er der flere muligheder. Hvis der skal handles hurtigt, er supplering med perorale antipsykotika i en periode ofte den bedste løsning. Samtidig bør man overveje, om dosis af depotantipsykotika skal øges. I tilfælde, hvor forværring primært observeres op til næste dosisinjektion, kan intervallet med fordel forkortes frem for at vælge dosisøgning [25]. Alternativt kan der suppleres med tabletter i de sidste dage op til depotinjektionen [15]. Man skal være opmærksom på, at »skæve intervaller«, f.eks. hver tiende dag, må antages at øge risikoen for medicineringsfejl.

Selvom depotantipsykotika frigiver det aktive stof langsomt, varierer plasmakoncentrationen betydeligt imellem injektionerne, og hos den gennemsnitlige patient er forskellen mellem min. og maks. en faktor 1,56 for injektion af paliperidonpalmitat og en faktor 4 for olanzapinpamoat, begge doseret hver fjerde uge [9, 26]. Et eksempel på udsving i plasmakoncentration fremgår af Figur 2 A. Der kan desuden være store forskelle i halveringstiden patienterne i mellem [9, 23, 24, 26, 27]. En kort halveringstid vil give større svingninger i plasmakoncentrationen [26], og observeres der flere bivirkninger kort efter injektionen og eventuelt forværring op til næste dosis, bør man rette sin mistanke på dette. I sådanne tilfælde vil et kortere dosisinterval samtidig med en tilsvarende reduktion af dosis være den optimale løsning, hvis patienten accepterer den hyppigere administration. Derimod vil en patient med en lang halveringstid have længere tid til steady state. Begge situationer er illustreret i Figur 2 B. Halveringstiden kan også ændres undervejs i behandlingen, f.eks. vil massage, træning og varme kunne øge frigivelsen [28], hvilket blandt andet understøttes af flere kasuistikker, der beskriver forværring af bivirkninger efter træning [29]. Therapeutic drug monitoring kan i nogle tilfælde hjælpe med at finde den rette dosis; dog skal man være opmærksom på, at blodprøven skal tages umiddelbart inden injektion (dalværdi), og plasmaværdier skal altid tolkes i sammenhæng med patientens kliniske tilstand.

OPHØR MED DEPOTANTIPSYKOTIKA

Den lange halveringstid for depotantipsykotika gør det ofte lettere at nedtrappe og ophøre behandlingen. Efter ophør af injektion af paliperidonpalmitat, der har en halveringstid på ca. tre måneder, tager det f.eks. ca. et år, før patienten er helt ude af behandlingen. På trods af dette anbefales ikke abrupt seponering, hvis nedtrapningen sker uden iværksættelse af anden antipsykotisk behandling. Her anbefales en gradvis nedtrapning til en forholdsvis lav dosis og herefter seponering. Nedtrapningen bør typisk foregå over 6-12 måneder, medmindre andet taler herfor. Ved ophør og iværksættelse af anden antipsykotisk behandling anvendes ofte abrupt seponering, men igen bør den lange halveringstid haves in mente ved dosistitreringen af det nye antipsykotikum.

KONKLUSION

I artiklen har vi gennemgået en række af de kliniske problemstillinger, som man kan støde på, når man behandler med depotantipsykotika. Man bør have et særligt fokus på de farmakokinetiske forhold ved opstart, dosisjustering og ophør af depotantipsykotika.