Kliniske overvejelser ved forhøjede troponinværdier

Troponinniveauets essentielle rolle i definitionen af et akut myokardieinfarkt (AMI) har ført til udvikling af troponin-assays med forbedret analytisk sensitivitet og større præcision, hvilket muliggør en tidlig og mere sikker diagnostik af patienter, som indlægges på mistanke om AMI [1-3]. Den naturlige konsekvens af den øgede sensitivitet er dog en reduceret specificitet, og derfor er det væsentligt at minde om, at en forhøjelse af troponinniveauet ikke er ensbetydende med et AMI, men er udtryk for en myokardieskade med nekrose af muskelceller [4-7]. På denne baggrund er formålet med denne statusartikel at belyse kliniske tilstande, som i hverdagen giver differentialdiagnostiske udfordringer pga. forhøjede troponinværdier.

TROPONINKOMPLEKSET

Kardiale troponiner (cTn) er proteiner, der indgår i hjertemuskelcellens kontraktile apparat. Troponinkomplekset spiller en central rolle i den calciummedierede regulering af muskelkontraktionen og består af tre forskellige proteiner: troponin C (cTnC), troponin I (cTnI) og troponin T (cTnT) (Figur 1). cTnC kan ikke anvendes som hjertespecifik biomarkør, idet hjerteisoformen er identisk med den, der udtrykkes i slow-twitch-skeletmuskelfibre. Hjertespecifik cTnI og cTnT udtrykkes næsten udelukkende i hjertemuskelceller hos voksne [4, 8]. Forhøjede værdier af cTnI og cTnT i blodet er således et tegn på beskadigelse af hjertemuskelceller, men siger intet om den tilgrundliggende mekanisme. Ved beskadigelse af hjertemuskelceller vil den først frigivne cTn-mængde stamme fra det cytosoliske lager, mens den sekundære frigivelse skyldes degeneration af aktin- og myosinfilamenter [1, 4].

HØJSENSITIVE TROPONINASSAYS

Begrebet højsensitiv refererer til målemetoden og ikke til en særlig type cTn. For at et cTn-assay kan kaldes højsensitivt, kræves det, at det skal være i stand til at detektere cTn i blodet hos minimum
50% (og ideelt > 95%) af en rask referencepopulation. Endvidere bør præcisionen være høj, dvs. med en variationskoefficient ≤ 10% ved den kliniske diskriminationsgrænse, som er 99-percentilen af cTn-koncentrationens øvre referenceværdi (URL)
hos raske personer [9, 10]. De hyppigst anvendte
højsensitive cTn-assays i Danmark er Troponin T hs
(Roche Diagnostics) og hs-troponin I (Abbott Diagnostics) med en 99-percentil-URL på hhv. 14 ng/l
og 24 ng/l.

TROPONINER I DIAGNOSTIKKEN AF
AKUT MYOKARDIEINFARKT

Den patologiske definition på et AMI er hjertemuskelcelledød som følge af længerevarende myokardieiskæmi [1]. Diagnosen kræver derfor vished for tilstedeværelse af myokardienekrose samtidig med kliniske holdepunkter for myokardieiskæmi. Forhøjede cTn-værdier er tegn på myokardienekrose, mens evidensen for myokardieiskæmi baseres på symptomer, karakteristiske ekg-forandringer og evt. ekkokardiografiske ændringer (Tabel 1). AMI klassificeres i fem hovedtyper, hvor type 1 er det klassiske, spontane myokardieinfarkt, der oftest skyldes ruptur af et aterosklerotisk plaque med efterfølgende trombedannelse, mens type 2 skyldes en ubalance i myokardiet mellem iltbehov og -forsyning, f.eks. ved svær anæmi eller hypotension. Korrekt skelnen mellem type 1- og type 2-AMI kan være diagnostisk udfordrende og indebærer en omhyggelig klinisk vurdering. Den komplette klassifikation fremgår af Tabel 2 [1]. For at cTn-værdier kan tages som udtryk for myokardieskade, kræves en signifikant stigning og/eller et fald mellem mindst to målinger, som er taget med 3-6 timers mellemrum [11]. cTn-koncentrationen stiger typisk inden for to timer efter symptomdebut, topper inden for det første døgn og kan ved store infarkter være forhøjet i mere end to uger [1-3]. Ved en cTn-udgangsværdi tæt på 99-percentil-URL kræves en stigning på > 50% af det pågældende assay’s diskriminationsgrænse, mens der ved en udgangsværdi
> 99-percentil-URL kræves en cTn-stigning > 20% [11]. Anvendelsen af højsensitive assays medfører en stigning i antallet af patienter, der bliver diagnosticeret med AMI, og et reciprokt fald i antallet af patienter, der bliver diagnosticeret med ustabil angina pectoris. Forhøjet cTn-koncentration er forbundet med en øget dødelighed [12].

TROPONINFORHØJELSE VED ANDRE
KARDIOLOGISKE TILSTANDE

Akut og kronisk hjerteinsufficiens

Hos stort set alle patienter med akut hjerteinsufficiens og hos en betydelig del med kronisk hjertein-sufficiens findes der forhøjede cTn-koncentrationer. Mekanismen bag cTn-frigivelsen hos patienter, der har hjerteinsufficiens uden AMI, er uafklaret, men kan være relateret til en belastningsinduceret beskadigelse af hjertemuskelcellerne. Ved akut hjertein-sufficiens bør cTn-niveauet straks måles for at vurdere, om et AMI er den udløsende årsag. Tolkningen af dynamiske cTn-ændringer kompliceres dog af, at cTn-koncentrationen ved akut hjerteinsufficiens ofte vil stige i det akutte forløb og dernæst falde ved korrekt behandling. Generelt er eleverede cTn-værdier associeret til sværere grader af hjerteinsufficiens og dermed en dårlig prognose [7, 13].

Takykardi

Takykardi, herunder atrieflimren, kan medføre forhøjede cTn-værdier selv uden samtidig hjerteinsufficiens eller AMI. Den mest sandsynlige årsag er sub-endokardial iskæmi, som medfører myokardieskade pga. afkortet diastolevarighed. Disse patienter har ofte angina pectoris og ikke overraskende en høj hjertefrekvens ved præsentationen [13]. En høj cTn-koncentration ved atrieflimren er en uafhængig prædiktor for cerebral apopleksi, perifer emboli, AMI og kardiovaskulær død [14].

Lungeemboli

Eleverede cTn-værdier kan ses hos op til 75% af patienterne med akut lungeemboli, hvilket tilskrives den akutte belastning af højre ventrikel som følge af den øgede lungekarmodstand. Forhøjet cTn-koncentration er associeret med en højere mortalitet, selv hos patienter med stabil hæmodynamik og normal funktion af højre ventrikel [7, 13, 15]. Fibrinolysebehandling af hæmodynamisk stabile patienter, som har lungeemboli samt forhøjede cTn-værdier og dysfunktion af højre ventrikel, reducerer risikoen for hæmodynamisk dekompensering, men bedrer ikke overlevelsen [16].

Perikarditis og myokarditis

Forhøjede cTn-værdier ses ikke sjældent hos patienter med akut perikarditis pga. ledsagende inflammation af epikardiet. Akut perikarditis med ledsagende tegn på myokarditis i form af myokardial dysfunktion og/eller forhøjet cTn-koncentration kaldes myoperikarditis. Hos patienter med denne tilstand er cTn-koncentrationen relateret til forekomsten af perikardial effusion og omfanget af myokardieskaden, men er uden betydning for langtidsprognosen. Eleverede cTn-værdier ses ikke hos alle patienter med biopsi-
verificeret myokarditis, om end der ikke foreligger data for de nye cTn-assays [17, 18]. Forhøjede, men stærkt varierende cTn-koncentrationer ses oftest tidligt i myokarditisforløbet. Da tilstanden kan være ledsaget af koronare spasmer og dermed angina, kan det være vanskeligt at tolke årsagen til frisætningen af cTn. I sådanne tilfælde er MR-skanning af stor diagnostisk værdi, idet subendokardiet typisk går fri ved myokarditis i modsætning til ved AMI [7, 15, 19].

TROPONINFORHØJELSE VED
IKKEKARDIOLOGISKE TILSTANDE

Akut og kronisk nyreinsufficiens

Vedvarende forhøjet cTn-koncentration ses ofte hos patienter med kronisk nyreinsufficiens. Mekanismen er ukendt, men da intakte troponinmolekyler er store, er det mindre sandsynligt, at nedsat glomerulær filtration er årsagen. Derimod er der fremsat teorier om kronisk myokardieskade med vævsnekrose eller underliggende strukturel hjertesygdom, f.eks. hypertrofi af venstre ventrikel [20]. Herudover har et betydeligt antal af patienterne med nyresvigt ledsagende koronarsygdom, og den hyppigste årsag til død hos patienter med terminal nyreinsufficiens er da også kardiovaskulær sygdom [7, 20]. Uafhængigt af graden af nyrefunktionsnedsættelse er forhøjet cTn-koncentration signifikant associeret til mortaliteten, og som sådan er cTnT-koncentrationen anvendelig ved risikostratificering af patienter med kronisk nyreinsufficiens, men hvorvidt fund af cTn-elevation også har terapeutiske konsekvenser, er uvist [21-23]. Ved forhøjet baseline-cTn-værdi er det vigtigt at være opmærksom på kriteriet om, at der skal være en stigning og/eller et fald på > 20% mellem to målinger, før cTn-elevationen kan tages som udtryk for akut myokardieskade [7, 11, 13]. Forhøjede cTn-værdier kan også ses hos en del patienter med akut nyreinsufficiens, men betydningen heraf er uafklaret [24].

Sepsis

Hovedparten af patienter med sepsis har forhøjet cTn-koncentration. Hos omkring halvdelen af patienterne med svær sepsis og septisk shock ses der desuden dysfunktion af venstre ventrikel. cTn-værdien synes at være korreleret til såvel graden af denne dysfunktion som til mortaliteten [25, 26]. Potentielle underliggende mekanismer kan være frisætning af inflammatoriske mediatorer samt en ubalance mellem iltbehov og iltforsyning til myokardiet, dog ikke på
iskæmisk baggrund, idet patienter med sepsis som
oftest ikke har signifikant koronarsygdom. Det øgede iltbehov skyldes feber og takykardi, mens den nedsatte iltforsyning kan tilskrives svigtende respiration, mikrovaskulær dysfunktion, hypotension og/eller anæmi [7, 13, 26].

Cerebral apopleksi

Der kan forekomme forhøjede cTn-værdier ved alle former for cerebrale slagtilfælde inkl. subaraknoidal blødning. De er sandsynligvis forårsaget af en ubalance i det autonome nervesystem, hvilket medfører øget sympatikusaktivitet og dermed en øget katekolaminerg effekt på hjertemuskelcellerne. Dysfunktion af venstre ventrikel, arytmi og iskæmiske ekg-forandringer ses hyppigt hos disse patienter, så hvis de har iskæmisk apopleksi og/eller koronarsygdom bør en AMI-diagnose nøje overvejes, da tilstandene har identiske risikofaktorer [7, 13]. Flere apopleksistudier tyder på en korrelation mellem cTn-forhøjelse og hhv. mortalitet, sværhedsgrad af den neurologiske skade, dysfunktion af venstre ventrikel og hæmodynamisk påvirkning [27, 28].

Ekstrem fysisk udfoldelse

Forhøjede cTn-værdier kan ses i tilslutning til udøvelse af hård fysisk aktivitet. Fænomenet er bedst undersøgt hos langdistanceløbere og forekommer især hos mindre trænede individer, som også hyppigere har forbigående nedsat systolisk og diastolisk funktion. cTn-koncentrationen normaliseres typisk inden for 1-2 døgn. Mekanismen er formentlig nedbrydning af cytosolisk cTn og/eller øget permeabilitet af hjertemuskelcellemembranen. Der er dog intet, der tyder på, at individer, der har forhøjet cTn-koncentration efter fysisk aktivitet, bør frarådes udholdenhedstræning [7, 13, 29]. Forhøjet cTn-koncentration kan også forekomme ved rabdomyolyse og anden skeletmuskelsygdom, men dette skyldes muligvis en særlig isoform, der udtrykkes i regenererende skeletmuskelvæv, hvor der sker en samtidig nedbrydning og opbygning af skeletmuskulaturen [7, 8, 30].

DISKUSSION

Selvom både cTnI og cTnT har en meget høj myokardiespecificitet, kan en forhøjet cTn-koncentration i blodet også være forårsaget af en lang række andre både kardiologiske og ikkekardiologiske tilstande, som enten kan være akutte eller kroniske (Tabel 3) (Figur 2). Anvendelsen af højsensitive cTn-assays og deres respektive 99-percentil-URL som diskriminationsgrænse har medført en betydelig stigning i antallet af patienter, som har fået påvist eleverede
cTn-værdier af anden årsag end AMI. Det er derfor væsentligt at tolke en cTn-elevation i sammenhæng med den kliniske tilstand, herunder symptomer, komorbiditet, ekg-optagelser og evt. ekkokardiografisk undersøgelse. Endvidere er det vigtigt at observere den relative ændring i cTn-koncentrationen mellem to eller flere målinger taget med 3-6 timers mellemrum, idet meget store stigninger inden for de første
timer efter ankomsten til sygehuset oftest skyldes et AMI. Derimod kan mindre, konstante cTn-elevationer som regel tilskrives anden form for myokardieskade, men uanset årsagen er forhøjede cTn-værdier forbundet med en forringet prognose. Da hovedparten af evidensen er baseret på cTn-koncentrationer målt vha. ældre assays, er det dog uvist, om en minimal cTn-forhøjelse ved især ikkekardiologiske tilstande har prognostisk værdi. I modsætning til, hvad der gælder for AMI, er der endnu ikke etableret interna-tionale vejledninger til den mest hensigtsmæssige
behandling af patienter med vedvarende cTn-eleva-tioner som udtryk for myokardieskade af kronisk karakter.

KONKLUSION

En stigning og/eller et fald af cTn-værdier indgår som et hovedkriterium ved diagnostik af et AMI, men differentialdiagnostisk skal andre muligheder overvejes, idet der kan forekomme forhøjede cTn-værdier ved en række andre kardiologiske og ikkekardiologiske tilstande, hvori der indgår myokardiepåvirkning af akut eller kronisk karakter.

Korrespondance: Dragana Rujic, Medicinsk Forskningsafdeling, Odense
Universitetshospital, Svendborg Sygehus, Valdemarsgade 53, 5700 Svendborg.
E-mail: dragana.rujic@rsyd.dk

Antaget: 8. december 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 9. februar 2015

Interessekonflikter: ingen.