Knoglemarvstransplantation og chimeric antigen receptor-T-celleterapi

Cellulær terapi mod maligne hæmatologiske sygdomme har været igennem en stor udvikling i de seneste årtier. De cellulære cytotoksiske angreb mod maligne celler omgår de resistensmekanismer, der ses ved kemoterapi, og benytter formentlig de immunologiske mekanismer der ved »daglig rengøring« eliminerer udtjente, præmaligne og maligne celler [1]. Ved cellulær immunterapi i hæmatologien forstærkes disse mekanismer, enten ved at der transplanteres et nyt immunsystem til patienten, eller ved at patientens egne immunceller modificeres til et kraftigere, targeteret angreb. I det følgende vil disse to kliniske behandlingsmetoder, knoglemarvstransplantation (KMT) og chimeric antigen receptor (CAR)-T-celleterapi blive gennemgået.

Knoglemarvstransplantation

Betegnelsen KMT kan være lidt vildledende, da den henfører mere til knoglemarvsfunktionen end immunsystemet, der bevirker den helbredende effekt. Der benyttes derfor også betegnelser som hæmatopoietisk stamcelletransplantation og hæmatopoietisk celletransplantation, der sprogligt bedre beskriver processen. I det følgende benyttes dog den gennem årtier velkendte terminologi KMT, selvom de fleste transplantationer ikke udføres med udtagelse af celler fra knoglemarven.

De første knoglemarvstransplantationer blev udført hos patienter med immundefekt eller aplastisk anæmi, dels med udtagelse af knoglemarv fra en donor, dels efter princippet om at transplantationen erstattede en defekt knoglemarv og et defekt immunsystem, i lighed med transplantation af solide organer [2]. Indikationen for KMT blev snart udvidet til også at omfatte leukæmier, og man mente i begyndelsen, at leukæmien blev udryddet med den forudgående kemoterapi og helkropsbestråling, og at man blot erstattede det destruerede med knoglemarv og immunsystem fra donoren. Det blev dog klart, at immunologiske mekanismer var involveret i eradikering af leukæmien, dels ud fra den observation at relapsraten var mindre hos patienter, der havde mild kronisk graft versus host-sygdom (GVHD), dels at man ved at indgive lille mængde lymfocytter fra en donor kunne opnå fornyet remission af et leukæmirelaps efter transplantation [3, 4]. Denne gavnlige immunologiske effekt benævnes graft-versus-leukæmi (GVL)-effekten, hvorimod det uhensigtsmæssige angreb på recipientens normale celler/organer kaldes GVHD [5]. De alloreaktive celler fra donor udgøres af både T-celler, NK-celler og gamma-/delta-T-celler, der genkender både humane leukocyt-antigener (HLA’er) og tumorantigener og efter antigenpræsentation undergår klonal ekspansion. Den biologiske effekt på målcellen udøves ved et komplekst netværk af klonale alloreaktive celler, regulatoriske T-celler, cytokiner og inflammatoriske mediatorer [6]. Indikationer for KMT er primært maligne hæmatologiske sygdomme.

Donor

Den ideelle donor er en HLA-identisk søskende, dog ikke syngen tvilling, hvor GVL-effekt ikke opnås. Hvis der ikke er en søskendedonor, søges der efter en donor i internationale registre. På verdensplan er der knap 40 mio. donorer, der har tilmeldt sig registre, hvor søgning kan gøres efter HLA-typen [7]. Som sekundære donorvalg foreligger mismatchede registerdonorer, navlesnorsceller og haplomatchede familiedonorer [8].

Konditionering

Den »klassiske« konditionering er myeloablativ med højdosis cyclophosphamid i kombination med 12 Gy helkropsbestråling. I erkendelse af at det kurative princip er GVL-effekten, er der udviklet mildere konditioneringer, hvor formålet ud over en antineoplastisk effekt er at hæmme recipientens immunsystem for at facilitere engraftment af donorceller. Den reducerede toksicitet har betydet, at selv myeloablativ konditionering kan udføres på ambulant basis. Den mildeste konditionering med fludarabinphosphat og kun 2 Gy helkropsbestråling kan tilbydes ældre patienter op til 75 år, hvis der ikke er betydende komorbiditet [9]. De nye konditioneringsregimer har betydet et paradigmeskifte i KMT fra en intensiv behandling med isolation, parenteral ernæring og intravenøst indgivede antibiotika til i mange tilfælde at gennemføre et forløb ambulant med peroral medicin [10].

Ofte tillægges antithymocytglobulin (ATG) til konditioneringen for at reducere antallet af alloreaktive lymfocytter i donorgraften med det formål at hindre GVHD. Dette indebærer en risiko for også at eliminere de donorlymfocytter, der skal udøve GVL, men kliniske studier har vist, at fordelen ved mindre GVHD er større end risikoen for relaps [11]. Et nyt lovende princip for GVHD-profylakse blev indført ved introduktionen af haplotransplantationer [12]. Ved en haplotransplantation er der HLA-match på den ene haplotype og varierende match på den anden haplotype. For at undgå GVHD ved så høj grad af HLA-mismatch blev det introduceret at give højdosiscyclophosphamid i tre døgn, efter at donorcellerne var indgivet. På den måde bliver en stor del af de modne og prolifererende lymfocytter destrueret, hvorimod de hæmatopoietiske stamceller bliver sparet [13]. Denne metode har vist sig effektivt at kunne reducere både incidencen af GVHD og brug af immunsuppressiva ved haplotransplantationer uden øget forekomst af relaps, og der er lovende resultater på vej også ved transplantationer med en HLA-matchet registerdonor [14].

Graft versus host-sygdom

Akut GVHD opstår inden for de første tre måneder efter transplantationen, og oftest er huden involveret, dernæst gastrointestinalkanalen og leveren. På huden udvikles et makulopapuløst eksantem, der i alvorlige tilfælde kan gå over i toksisk epidermal nekrolyse [15]. Gastrointestinalkanalen kan blive svært påvirket med destruktion af epitel, hvilket kan føre til svære diarréer samt væske- og elektrolyttab (Figur 1). Akut GVHD behandles initialt med højdosissteroid, ved terapisvigt tillægges infliximab [16], ruxolitinib [17] eller ekstrakorporal fotoferese [18]. Akut GVHD medfører øget morbiditet og mortalitet i form af infektioner, medicinbivirkninger og organsvigt. Mismatchet donor, høj alder og intensiv konditionering bidrager til øget forekomst af GVHD, men også det fækale mikrobiom er indgået i kliniske studier gennem de seneste år [19]. Der er fundet en sammenhæng mellem et dysbiotisk fækalt mikrobiom med nedsat diversitet, antal genomer og incidensen af akut GVHD. Den kausale sammenhæng er dog ikke påvist endnu, men er et hastigt ekspanderende forskningsområde [20].

Kronisk GVHD debuterer senere, ofte år efter transplantationen, og kan afficere mange organsystemer. Sygdomsmanifestationerne har mange lighedspunkter med autoimmunsygdomme: sicca af øjne, mund og genitalia, bronchiolitis obliterans, sclerodermi og vitiligo. Kronisk GVHD har som regel et langvarigt forløb, ofte livslangt, og patienterne skal vedvarende behandles med immunsuppressiva.

Komplikationer

Infektioner er hyppige, tidligt i forløbet ses bakterielle infektioner, og ved længere tids immundefekt opstår der senere invasive svampeinfektioner og virale infektioner. En speciel status har cytomegalovirus (CMV)-infektioner, idet op til 40% af patienterne fik en CMV-infektion eller reaktivering inden for det første år [21]. Senest er letermovir, en non-nukleosidhæmmer af CMV-replikation, introduceret som profylaktisk behandling, hvilket har nedsat incidensen af CMV-infektioner betydeligt [22]. Azoler som voriconazol og posaconazol givet peroralt har faciliteret profylakse og behandling af skimmelsvampinfektioner.

Kemoterapi, stråler og langvarig immunsuppressiv behandling med steroid kan give langtidsbivirkninger i form af katarakt, infertilitet, sekundær malignitet, metabolisk syndrom og aseptisk knoglenekrose.

Relaps

Ved de myeloide sygdomme akut myeloid leukæmi (AML) og myelodysplastisk syndrom er relapsraten 10-40%, afhængig af sygdommens risikoprofil og remissionsgrad før KMT. Som anført vil en mindre grad af immunsuppression med det formål at øge GVL-effekten betyde større risiko for GVHD, og effekten på overlevelse vil derfor udeblive. Det er ikke lykkedes eksperimentelt at separere den immunologiske reaktion, der fører til GVL og GVHD, men i kliniske studier, hvor rekonstitutionen af undertyper af immunceller sammenholdes med de kliniske fund, har man påvist, at specielt solidt engraftment af natural killer-lymfocytter og T-celler med gamma-delta-kæde T-cellereceptor er associeret med mindre GVHD og mindre relaps [23, 24]. Teknisk er det muligt at separere celler i donorgraften, så indholdet af de nævnte celler er dominerende, hvilket undersøges i kliniske studier. I perioden 2000-2020 blev 319 patienter transplanteret for AML i første remission med en femårsoverlevelse på 57% (Figur 2).

Chimeric Antigen Receptor-T-celleterapi

Ved CAR-T-cellebehandling udnyttes T-cellernes evne til at slå andre celler i kroppen ihjel. T cellerne genkender deres mål ved hjælp af en receptor på T-cellen. Denne receptor interagerer med et antigen på målcellen. Denne interaktion vil med den rette stimulation medføre, at målcellen dør. Ved hjælp af genmodificering kan man in vitro indsætte en kunstig receptor eller CAR i patientens T-celler og opformere disse. CAR-T-cellerne reinfunderes i patienten og vil herefter genkende det antigen, som den indsatte receptor er rettet imod og slå celler med dette antigen på overfladen ihjel (Figur 3)[25]. Ud over receptorens antigenspecifikke del, som sidder på celleoverfladen, er det nødvendigt at tilføje et intracellulært kostimulatorisk domæne for at sikre aktivering og proliferation af CAR-T-cellen (Figur 4)[26]. Ligeledes er det vigtigt for effektiviteten af CAR-T-celleproduktet, at det indeholder både genmodificerede CD4+-T-celler og CD8+-T-celler og især af typen central memory T-celler og naive T-celler [27].

Der er størst erfaring med CAR-T-celler rettet mod CD19. CD19 findes på mange maligne B-celler og på normale B-celler, men ikke på andre af kroppens celler. Man kan overleve uden B-celler, og derfor har CD19 været et ideelt target for udvikling af CAR-T-celler. I Danmark er CD19-CAR-T-celleproduktet tisagenlecleucel godkendt til behandling af patienter, som er ≤ 25 år og har recidiverende eller refraktær (R/R)-B-akut lymfoblastisk leukæmi (B-ALL). Denne patientgruppe har tidligere haft en yderst ringe overlevelse. Med CAR-T-cellebehandling har man i kliniske forsøg [28] og i klinisk praksis [29] set en leukæmifri overlevelse på ca. 50% efter et år. De mest alvorlige bivirkninger er cytokin release syndrom (CRS) og neurotoksicitet. Symptomer på CRS er feber, hypotension og respirationsinsufficiens. Tilstanden, som er associeret til proliferation af CAR-T-celler, kan udvikle sig hurtigt og nødvendiggøre overflytning til intensivafdeling til bl.a. vasopressorbehandling. Ofte vil administration af interleukin-6-receptorantistof (tocilizumab) vende forløbet, således at patienten stabiliseres og siden kommer sig. Neurotoksicitet kan strække sig fra let forvirring til svær encefalopati, og da tocilizumab ikke har effekt på tilstanden, anvendes i sværere tilfælde dexamethason og understøttende behandling. De neurologiske symptomer aftager som regel igen uden sequelae, men blivende neurologiske udfald samt fatale forløb med cerebralt ødem er set [30]. CAR-T-cellebehandling af børn og yngre voksne med R/R-B-ALL med tisagenlecleucel er etableret på Rigshospitalet og foregår i et samarbejde mellem Afdeling for Blodsygdomme, BørneUngeAfdelingen og Klinisk Immunologisk Afdeling. Der modtages patienter fra hele Danmark, og der er indtil nu behandlet fire patienter med denne indikation. Der samarbejdes nationalt om retningslinjer for CAR-T-cellebehandling.

To CAR-T-celleprodukter, tisagenlecleucel og axicabtagen ciloleucel, har opnået godkendelse af Food and Drug Administration (FDA) i USA og European Medicines Agency (EMA) til behandling af R/R-diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL). Disse produkter er evalueret af Medicinrådet, men har ikke opnået godkendelse som standardbehandling i Danmark. Desuden har produktet brexucabtagene autoleucel opnået FDA- og EMA-godkendelse til behandling af R/R-mantle celle-lymfom og produktet lisocabtagene maraleucel har opnået FDA-godkendelse til R/R-DLBCL-behandling. Således er der flere produkter på vej, og det må formodes, at CAR-T-cellebehandling i fremtiden vil blive mere udbredt.

Korrespondance Henrik Sengeløv. E-mail: sengelov@rh.dk

Antaget 7. juli 2021

Publiceret på ugeskriftet.dk 18. oktober 2021

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V03210280