Kognitive senfølger efter COVID-19

Et stigende antal mennesker lever med senfølger efter COVID-19 grundet den fortsatte spredning i samfundet. Estimater fra en stor britisk befolkningsundersøgelse tyder på, at der blandt personer med symptomatisk COVID-19 ses senfølger hos 22% og 18% hhv. fire og 12 uger efter akut sygdom [1]. Inkluderede man også ikkesymptomatiske personer, faldt tallene til hhv. 14% og 12% på disse tidspunkter. På baggrund af Sundhedsstyrelsens gennemgang af de foreliggende studier estimeres det, at omkring 50% af mennesker med COVID-19 oplever mindst et symptom i ≥ 12 uger efter deres sygdomsforløb, herunder åndenød, træthed, koncentrationsbesvær og smerter [2]. Sådanne senfølger, såkaldt long-COVID, kan ifølge eksperter blive den næste folkesundhedskatastrofe, som vil belaste sundhedssystemet og den økonomiske genopretning efter pandemien [3].

Sundhedsstyrelsen definerer COVID-19-senfølger som helbredsproblemer opstået under eller umiddelbart efter infektion med ny coronavirus, eller som er relateret til behandlingen heraf, og som er vedvarende i ≥ 12 uger i forlængelse af den akutte sygdom [4]. WHO har publiceret en enslydende definition, hvori kognitive vanskeligheder fremhæves som et hyppigt symptom [5]. Man har observeret mere end 50 long-COVID-symptomer, der kategoriseres som enten somatiske, kognitive eller neuropsykiatriske (Figur 1) [6]. Om end de mest syge patienter med COVID-19 ofte vil udvikle flest senfølger, findes der endnu ingen biomarkører, hvormed senfølgerne kan forudsiges eller diagnosticeres. For at undersøge og behandle patienter med senfølger har man på globalt plan etableret tværfaglige COVID-19-senfølgeklinikker, herunder også i de danske regioner.

I denne artikel fremlægges forskningsresultater vedrørende de potentielle kognitive senfølger af COVID-19 og et forslag til, hvordan de kan udredes og adresseres i senfølgeklinikkerne. Sådanne tiltag kan forhåbentlig bidrage til patientbehandlingen og dermed hjælpe patienterne tilbage til den hverdag, de havde, før de blev syge.

Prævalens af kognitive senfølger

Den gennemsnitlige alder for patienter med COVID-19-senfølger er 40 år [3]. Dette betyder, at det ofte er den arbejdsdygtige andel af befolkningen, der rammes, hvilket kan føre til langtidssygemeldinger og nedsat arbejdskapacitet [3]. Imidlertid kan senfølger potentielt ramme folk i alle aldre, inklusive børn, for hvem prævalensen er 4-14% [7, 8]. Senfølger ses hyppigere blandt kvinder end mænd [1, 2, 9]. Risikofaktorer for kognitive senfølger er uvisse, om end sværhedsgraden af det akutte COVID-19-sygdomsforløb [10, 11] og højere BMI [9] synes at spille en rolle. Hyppige metodiske begrænsninger i studierne er den vage definition af senfølger, mangel på gode kontrolgrupper samt overvægt af studier baseret på subjektive mål.

En af de hyppigst rapporterede senfølger, der opleves af omkring 50% af patienter med long-COVID, er fatigue – en overvældende mental og fysisk udmattelse selv efter let aktivitet [6, 12, 13]. Fatigue er tæt forbundet med koncentrationsbesvær, som rapporteres af mere end 30% af patienter med long-COVID [6]. Disse kognitive senfølger er estimeret på baggrund af spørgeskemaundersøgelser og afspejler således subjektive vurderinger, som kan være farvet af depressionssymptomer og derfor ikke nødvendigvis stemmer overens med objektivt målbare kognitive præstationer på neuropsykologiske test [14]. Neuropsykologiske studier peger imidlertid også på nedsat kognitiv funktion hos en betydelig andel af personer, der har haft COVID-19. I et engelsk studie med online kognitiv testning af > 13.000 personer med tidligere COVID-19 fandt man en moderat reduktion i global kognitiv funktion på 0,6 standardafvigelse (SD) hos personer, som havde været i respirator, og på 0,5 SD hos personer, som havde været indlagt uden at være i respirator, sammenlignet med en rask kontrolgruppe [10]. Man har endvidere fundet »klinisk relevante« kognitive vanskeligheder (typisk defineret som ≥ 1 SD under normen) i flere måneder efter sygdommen hos 40-65% af patienter, som har været indlagt med COVID-19 [15, 16]. Hos ikkeindlagte personer med milde til moderate sygdomsforløb har man påvist nedsatte eksekutive funktioner, herunder problemløsning og mental fleksibilitet og/eller koncentrationsevne hos 27-50% og hukommelsesbesvær hos 33% i op til seks måneder efter raskmelding [6, 10, 13, 16, 17]. De omtalte studier har tværsektionelle design, som indebærer sammenligning med demografisk afstemte kontrolgrupper fremfor patienternes egen funktion før COVID-19, hvorfor der ikke kan drages endegyldige konklusioner angående fundenes kausalitet.

Kognitive senfølger efter COVID-19 består ofte i svækkelse af komplekse kognitive funktioner såsom verbal indlæring, koncentrationsevne og eksekutive funktioner og i mindre grad »basale« kognitive funktioner [10, 16]. Fatigue bidrager sandsynligvis til, at patienter oplever kognitive senfølger, men den relativt specifikke påvirkning af »højere« kognitive domæner tyder på, at senfølger ikke alene kan tilskrives fatigue, som ligeledes ville svække lavere domæner.

Kognitive senfølgers ætiologi

I det internationale forskningsmiljø har der været en vis tøven i forhold til anerkendelsen af long-COVID som et legitimt syndrom. Én fløj mener, at long-COVID er et fysiopatologisk syndrom, der skal udredes og behandles, om end der fortsat mangler vished for, hvilke senfølger der specifikt skyldes SARS-CoV-2-infektion. En anden fløj har fremhævet, at long-COVID har et fortrinsvist psykogent grundlag og derfor ikke burde få et omfattende sundhedsfagligt fokus [3]. Denne skepsis har efterladt en stor patientgruppe med en følelse af ikke at blive hørt af sundhedsvæsenet [3].

Kognitive vanskeligheder er ikke en usædvanlig komplikation i forbindelse med somatisk sygdom og ses bl.a. efter indlæggelse ved svær sygdom og andre virusinfektioner [17, 18]. Der er dog voksende evidens for, at der er en række biologiske forhold, som kan give anledning til kognitive senfølger af COVID-19. F.eks. har man i et stort MR-hjerneskanningsstudie med før- og efter-skanninger påvist tab af grå substans i en række kortikale områder, herunder venstre parahippokampale gyrus, som er involveret i episodisk hukommelse, hos personer med selv milde til moderate sygdomsforløb [19].

Fire mulige biologiske forklaringer på de kognitive senfølger er blevet fremført: 1) utilstrækkelig ilttilførsel, 2) mikroblodpropper, 3) inflammatoriske processer og 4) direkte virusinvasion i hjernen. Ekstremt lav (omkring 70%) iltmætning i blodet ses hos en stor andel af de indlagte patienter med COVID-19 [16, 20] som følge af nedsat lungefunktion og/eller nedsat regulering af vejrtrækningen i hjernens respirationscenter, hvilket kan resultere i uerkendt hypoksi [16, 21]. Utilstrækkelig ilttilførsel kan medføre skader i f.eks. hippocampus, der er særligt sårbar over for hypoksi, og dermed forringe den episodiske hukommelse. I overensstemmelse hermed fandt man i et dansk studie en sammenhæng mellem graden af nedsat lungefunktion og kognitive senfølger efter indlæggelse med COVID-19 [16]. En anden mulig biologisk forklaring er mikroblodpropper i den hvide substans, hvilket er påvist hos patienter med COVID-19 ved hjerneskanningsstudier [22-24]. Om end årsagen til sådanne blodpropper endnu er uklar, har man i et nyt studie påvist forekomst af megakaryocytter, der er involveret i trombocytproduktionen, i kortikale kapillærer [25]. Blodpropper i hvid substans forstyrrer kommunikationen mellem neurale netværk, hvorfor de menes at bidrage signifikant til kognitive senfølger [11, 16]. Den tredje mekanisme er inflammation i hjernen og lækage af blod-hjerne-barrieren [22-24]. I en undersøgelse af hjernevæv fra afdøde patienter, som havde eller havde haft COVID-19, fandt man opregulering af inflammatoriske gener og nedbrydning af blod-hjerne-barrieren samt aktivering af mikroglia i cortex, hvilket er en indikator for neuroinflammation [26] og forbundet med svækkelse af opmærksomhed og arbejdshukommelse [15, 26]. Slutteligt er en mulig forklaring på kognitive senfølger direkte virusinvasion i hjernen via den olfaktoriske pære. Konkret kan infektion af olfaktoriske sensoriske neuroner medføre, at virus får adgang til centralnervesystemet via den cribriforme plade [27]. Kognitive senfølger af COVID-19 kan formentlig ikke forklares med én af ovenstående biologiske mekanismer, men skyldes nok nærmere et komplekst og varierende samspil mellem disse [28].

Biopsykosocialt perspektiv på kognitive senfølger

Ved udredning og behandling af kognitive senfølger er det vigtigt, at der foretages en helhedsorienteret undersøgelse af patienten for at sikre den rette rådgivning og behandling. Dette kan ske ved at supplere medicinske undersøgelser med en udredning af psykiske og sociale faktorer, som kan spille en rolle i ætiologien og vedligeholdelsen af senfølgerne (Figur 2).

Kognitive vanskeligheder efter COVID-19 kan udspringe og forværres af bl.a. mental stress, ensomhed, fysisk og mental inaktivitet og selve det at være indlagt ved svært sygdomsforløb. I en kognitiv testundersøgelse af > 300 personer har man f.eks. fundet, at social isolation under pandemien havde negativ indvirkning på kognitive evner [29]. De kognitive senfølger kan også forværres af neuropsykiatriske senfølger. En undersøgelse af sundhedsdata fra > 230.000 amerikanske patienter med COVID-19 viste, at 34% opfyldte kriterierne for en neurologisk eller psykiatrisk lidelse inden for seks måneder efter infektionen (heraf 13% med sygdomsdebut), hyppigst depression og angst [30]. Psykiatriske symptomer og potentielle kognitive senfølger påvirker derfor sandsynligvis hinanden og kan danne en ond cirkel [14]. Kognitive vanskeligheder kan spænde ben for, at patienterne kan fungere til daglig, og dermed føre til stress, angst og depressionssymptomer. Samtidig kan angst og depression i sig selv være forbundet med nedsat evne til at huske og koncentrere sig [14]. Det er derfor vigtigt at afdække patientens psykiske tilstand ud over de kognitive funktioner for at afklare relevante behandlingstiltag.

Kognitiv screening på senfølgeklinikker i Danmark

Sundhedsstyrelsens anbefalinger inkluderer udredning og behandling af kognitive senfølger [4], men det fremgår ikke tydeligt, hvordan der bør screenes for disse senfølger på de tværfaglige senfølgeklinikker. Dette er på trods af, at der findes høj prævalens og arbejdsmæssige, sociale og mentale konsekvenser for de berørte [16]. En kort og rentabel kognitiv screening på senfølgeklinikkerne kan derfor med fordel supplere de eksisterende undersøgelser med henblik på at forbedre diagnostik, støtte og behandling.

På senfølgeklinikken på Bispebjerg Hospital tilbydes patienter med long-COVID screening for kognitive vanskeligheder. Til dette anvendes Screen for Cognitive Impairment in Psychiatry (SCIP-D) og Trail Making Test (TMT) del B. SCIP-D består af fem delopgaver, som måler hhv. verbal indlæring, arbejdshukommelse, ordmobilisering, verbal hukommelse og psykomotorisk tempo [16], mens TMT-B måler eksekutive funktioner. Disse værktøjer er hurtige og relativt omkostningsfrie at administrere samt sensitive og valide til udredning af kognitive vanskeligheder, også blandt yngre, hos hvem demensscreeningsværktøjer er forbundet med loftseffekt [16]. Ud fra dette udarbejdes en screeningsrapport, som giver patienten indblik i, om vedkommende har objektivt målbare kognitive senfølger, og i så fald inden for hvilke kognitive domæner. Det er forfatternes erfaring, at tilbagemeldingen kan være givtig for mange, idet den enten »frikender« dem fra kognitive vanskeligheder eller validerer disse. En sådan rapport kan desuden anvendes af en behandler som baggrund for en vurdering af patientens behov for støtte og behandling.

Korrespondance Kamilla Woznica Miskowiak. E-mail: kamilla.miskowiak@regionh.dk

Antaget 3. marts 2022

Publiceret på ugeskriftet.dk 11. april 2022

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V09210730