Kohortestudie af effekten af søskende og infektionssygdomme på udvikling af atopisk dermatitis

Introduktion: Vi ønskede at undersøge, om tidlige infektionssygdomme kunne forklare den beskyttende effekt af ældre søskende og andre markører for tidlig mikrobiel stimulation på udvikling af atopisk dermatitis.

Materiale og metoder: Inden for rammerne af den nationale fødselskohorte »Bedre sundhed for mor og barn« indsamledes data om atopisk dermatitis, tidlige infektionssygdomme, antal søskende, tidlig pasning, husdyrhold, opvækst på en gård og baggrundsfaktorer ved hjælp af telefoninterview. I det aktuelle studie indgik 24.341 mor-barn-par.

Resultater: Det viste sig, at 13.070 børn (54%) havde mindst en infektionssygdom, før de blev seks måneder gamle. Der var 2.638 (10,8%), som havde atopisk dermatitis, før de blev 18 måneder gamle. Risikoen for atopisk dermatitis steg med hver infektionssygdom før seksmånedersalderen (incidensrateratio pr. infektion 1,08, 95% konfidensinterval 1,04 til 1,13). Risikoen for atopisk dermatitis faldt derimod med stigende eksponering for søskende, tidlig pasning, husdyrhold og opvækst på en gård (incidensrateratio pr. faktor 0,86, 0.81 til 0,93).

Diskussion: Tidlige infektionssygdomme ser ikke ud til at beskytte mod atopisk dermatitis. Effekt af søskende, tidlig pasning, husdyrhold og opvækst på en gård forblev beskyttende efter justering for tidlige infektionssygdomme. Effekten af disse faktorer etableres formentlig tidligt i livet og uafhængigt af infektionssygdomme.

Epidemiologiske studier har konsistent vist, at det at have søskende nedsætter risikoen for at udvikle allergiske sygdomme; den såkaldte søskendeeffekt. Strachan [1] formulerede hygiejnehypotesen, ifølge hvilken risikoen for allergiske sygdomme nedsættes af infektionssygdomme transmitteret via ældre søskende. Imidlertid har man ikke kunnet finde entydige sammenhænge mellem forskellige infektionssygdomme og allergiske sygdomme, selvom visse faktorer, der er relaterede til mikrobiel stimulation, såsom tidlig pasning uden for hjemmet, husdyrhold samt det at bo på en gård, alle er relaterede til nedsat risiko for allergiske sygdomme [2-11]. Vi undersøgte, om en beskyttende effekt af infektionssygdomme i løbet af de første seks levemåneder kunne forklare den beskyttende effekt af det at have søskende og andre markører for mikrobiel stimulation.

Materiale og metoder

Studiet var baseret på mor-barn-par inkluderet i den nationale fødselskohorte »Bedre sundhed for mor og barn« [12]. Alle kvinder, der talte dansk og havde til hensigt at gennemføre deres graviditet, blev bedt om at deltage i fire computerassisterede telefoninterview i 12. og 30. gestationsuge (interview 1 og 2), samt når barnet var seks og 18 måneder gammelt (interview 3 og 4). I april 2000 blev detaljerede spørgsmål om barnets hud indføjet i interview 4. Inklusionskriteriet i nærværende studie var deltagelse i det modificerede interview 4 samt i de øvrige tre interview. Da nærværende studie påbegyndtes i november 2002 opfyldte 24.341 par disse kriterier. Data om pasning uden for hjemmet og eksklusiv amning eksisterede for 15.430 par, som havde deltaget i det modificerede interview 3 efter april 2002.

Atopisk dermatitis

I interview 4 blev mødrene spurgt om, hvorvidt deres barn havde haft kløende hududslæt og børneeksem, og i hvilke perioder der havde været symptomer. Som beskrevet andetsteds blev en undergruppe af børnene undersøgt af en dermatolog, og den kombination af svar, der resulterede i den højeste sum af specificitet og sensitivitet, blev bestemt [13]. Diagnosen atopisk dermatitis blev stillet, hvis mødrene rapporterede, at barnet havde haft:

1. kløende hududslæt eller lægediagnosticeret atopisk dermatitis,

2. tilbagevendende hududslæt eller hududslæt, der havde varet mindst fire 1/2 -månedsperioder, og

3. relevant lokalisation i albuebøjninger og knæhaser, på hænderne, i ansigtet eller mindst fire steder eller generaliseret [13].

Infektionssygdomme og brug af antibiotika

I interview 3 blev mødrene spurgt, hvorvidt deres barn havde haft forkølelser og diarré, om det havde varet mere end tre dage, og i hvilke perioder der havde været symptomer. De blev også spurgt, om deres barn havde haft mellemørebetændelse, lungebetændelse eller andre sygdomme (hvis ja, hvilke), og i hvilke perioder der havde været symptomer. Fra Landspatientregisteret indhentedes dato og diagnoser for hospitalsindlæggelser med infektionssygdomme.

Markører for mikrobiel stimulation

Fra de fire interview indhentedes data om søskende, husdyrhold, opvækst på gård, og - for en undergruppe - pasning uden for hjemmet før seksmånedersalderen. Effekten af disse faktorer undersøgtes hver for sig og samlet.

Data om baggrundsfaktorer

Fra de fire interview indhentedes data om barnets køn, fødselsdato og - for en undergruppe - eksklusiv amning.

Endvidere indhentedes data om moderens alder og uddannelse og allergisk sygdom hos forældrene (astma/høfeber/atopisk dermatitis). Data om fødselskarakteristika indhentedes fra Det medicinske Fødselsregister.

Statistiske metoder

Vi benyttede Cox proportional hazardsmodeller med alder som den underliggende tid og rapporterede incidensrate- ratioer for at undersøge effekten af infektionssygdomme på atopisk dermatitis. Der blev justeret for køn, sæson, allergisk sygdom hos forældrene samt moderens alder og uddannelse. Potentiel effektmodifikation blev undersøgt ved at teste homogeniteten af effekterne inden for de enkelte strata. Da vi undersøgte data mht. køn blev vi opmærksomme på en signifikant interaktion mellem køn, alder og atopisk dermatitis: Flere drenge end piger fik atopisk dermatitis i de første måneder, hvorimod dette ikke var tilfældet senere. Efterfølgende kontrollerede vi for dette i alle analyser og præsenterede separate resultater for drenge og piger.

Resultater

I alt 13.070 af de 24.341 børn havde mindst en infektionssygdom, inden de fyldte seks måneder, langt de fleste var forkølelse af mere end tre dages varighed (85%). Drenge havde flere infektionssygdomme end piger (55% mod 52%, p < 0,001). I alt 2.638 børn havde haft atopisk dermatitis, da de bl ev 18 måneder gamle; 1.474 (56%) drenge og 1.164 (44%) piger. Det at have haft mindst en infektionssygdom i de første seks levemåneder var associeret med atopisk dermatitis (incidensrateratio = 1,09 (95% konfidensinterval 1,00-1,19)). Tabel 1 viser resultaterne fordelt på type af infektion. Alle infektionssygdommene tenderede mod at være relateret til atopisk dermatitis. Associationen steg i styrke med antallet af infektioner (Tabel 1). Effekten af infektionssygdomme var ikke afhængig af, om forældrene havde allergisk sygdom. Justering for eksklusiv amning i de første fire levemåneder ændrede ikke på resultaterne.

Vi undersøgte effekten af mikrobiel stimulation i en multivariabel model med og uden justering for infektionssygdomme (Tabel 2 ). Søskende, tidlig pasning, husdyrhold og opvækst på gård tenderede alle til at være omvendt relateret til atopisk dermatitis. Incidensrateratioen for atopisk dermatitis relateret til at have tre eller flere søskende var 0,79 (0,62-1,01). Estimaterne for atopisk dermatitis opstået mellem 0 og seks måneder (0,76 (0,53-1,09)) og mellem seks og 18 måneder (0,82 (0,58-1,15)) var ens. Vi havde data om tidlig børnepasning for 15.430 børn.

I en separat analyse dannede vi en score for tidlig mikrobiel stimulation bestående af faktorerne: tre eller flere søskende, tidlig pasning, husdyrhold og opvækst på gård. Efter justering for antal infektionssygdomme var dette score omvendt associeret med atopisk dermatitis, effekten pr. faktor var 0,86 (0,81-0,93) (Tabel 2). I den samme model var effekten af hver ekstra infektion 1,09 (1,03-1,14).

Effekten af infektionssygdomme var stærkere blandt piger end blandt drenge (Tabel 1). Der var ingen kønsforskelle i effekten af søskende, tidlig pasning, husdyrhold og opvækst på gård.

Diskussion

Infektionssygdomme i de seks første levemåneder var associeret med øget risiko for atopisk dermatitis, mens det omvendte var tilfældet for en række faktorer, der er markører for tidlig mikrobiel stimulation. Vort fund støtter dermed, at tidlig mikrobiel stimulation beskytter mod atopisk dermatitis, men udfordrer samtidig hypotesen om, at infektionssygdomme beskytter.

Styrkerne ved vort studie inkluderer størrelsen og det populationsbaserede kohortedesign. Information om alle typer af infektionssygdomme og symptomer på atopisk dermatitis blev indhentet tidligt i livet. Diagnosen atopisk dermatitis var baseret på et sæt kriterier, som vi har fundet robuste og rimeligt specifikke [13]. Den observerede kumulative incidens på 10,8% var lavere end rapporteret i andre kohortestudier af børn i samme alder. Imidlertid er mange af disse kohorter oprettet specifikt for at undersøge allergiske sygdomme og har haft flere børn med allergi i familien. Desuden har mange studier valgt ret uspecifikke kriterier såsom atopisk dermatitis rapporteret af moderen eller lægediagnosticeret atopisk dermatitis. Vi gennemførte analyserne som overlevelsesanalyser og inkluderede dermed kun infektionssygdomme, der optrådte før debut af atopisk dermatitis. Størrelsen af studiet gjorde os i stand til at justere for mange potentielle forvekslinger. Vi undersøgte effekten af alle tidlige infektionssygdomme, hvorimod man i tidligere studier kun har kigget på undergrupper af infektionssygdomme. De fleste infektionssygdomme, der rapporteredes i vores kohorte, var øvre luftvejsinfektioner og diaré. Systemiske børnesygdomme, såsom mæslinger, har formentlig længerevarende effekt på immunsystemet. Vi fandt imidlertid tegn på en søskendeeffekt allerede ved seksmånedersalderen, længe før de systemiske børnesygdomme typisk optræder, så disse syntes ikke at forklare søskendeeffekten.

Tendensen til nedsat risiko forbundet med søskende, tidlig pasning, husdyrhold og opvækst på gård kunne reflektere tidlig mikrobiel stimulation, som ikke resulterer i klinisk sygdom, men alligevel stimulerer immunsystemet. En sådan form for stimulation kunne finde sted i tarmen [14-16].

Den inverse association mellem antallet af søskende og risiko for atopisk dermatitis tidligt i livet, og manglen på beskyttende effekt af infektionssygdomme kunne også pege på en paritetseffekt opstået in utero. Imidlertid ville søskendeeffekten, selvom den så opstod in utero, ikke kunne forklare den beskyttende effekt af markører for mikrobiel stimulation.

Vi undersøgte klinisk erkendelige infektionssygdomme og ikke blot eksponering til patogener. Tidligere er det blevet observeret, at voksne med atopisk dermatitis havde højere incidens af forkølelsessår og øvre luftvejsinfektioner, hvilket fik forfatterne til at foreslå, at dette kunne skyldes hæmmet cellulær immunitet blandt atopikere [17]. I et nyligt publiceret svensk studie rapporteredes det, at børn med atopisk dermatitis havde flere infektionssygdomme [18]. Den observerede sammenhæng mellem infektionssygdomme og atopisk dermatitis kunne skyldes et underliggende immaturt/dysfungerende immunsystem. Generelt havde drenge flere infektionssygdomme og mere atopisk dermatitis end piger, men blandt piger var infektionssygdomme og atopisk dermatitis associeret. I det svenske studie var pneumonier signifikant hyppigere blandt piger med atopisk dermatitis i forhold til piger uden atopisk dermatitis, mens dette ikke var tilfældet blandt drenge [18].

Vi fandt, at infektionssygdomme tidligt i livet var relateret til øget risiko for atopisk dermatitis, hvilket står i kontrast til den tidligere teori om, at disse infektionssygdomme beskytter mod atopisk dermatitis. Effekten af søskende, tidlig pasning, husdyrhold og opvækst på en gård forblev beskyttende efter justering for infektionssygdomme. Den beskyttende effekt synes at opstå tidligt i livet og uafhængigt af infektionssygdomme.

Korrespondance: Christine Stabell Benn, Afdeling for Epidemiologisk Forskning, Center for Epidemiologisk Grundforskning, Statens Serum Institut, DK-2300 København S. E-mail: cb@ssi.dk

Antaget: 18. oktober 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelser: Danmarks Grundforskningsfond har etableret Center for Epidemiologisk Grundforskning, som har taget initiativ til og dannet Den nationale fødselskohorte. Fødselskohorten er oprettet med væsentlig støtte fra Danmarks Grund-forskningsfond. Fødselskohorten har desuden modtaget støtte fra Apotekerfonden af 1991, Egmont Fonden, March of Dimes Birth Defects Foundation, Augustinus Fonden og Helsefonden. Det aktuelle studie er endvidere støttet af Løvens Kemiske Fabriks Forskningsfond og Kgl. Hofbuntmager Aage Bangs Fond.

This article is based on a study first reported in BMJ 2004;22;328:1223.

1. Strachan DP. Hay fever, hygiene and household size. BMJ 1989;299:1259-60.
2. Strachan DP. Family size, infection and atopy: the first decade of the "hygiene hypothesis". Thorax 2000;55:S2-10.
3. Bodner C, Godden D, Seaton A. Family size, childhood infections and atopic diseases. The Aberdeen WHEASE Group. Thorax 1998;53:28-32.
4. Linneberg A, Østergaard C, Tvede M et al. IgG antibodies against microorganisms and atopic disease in Danish adults: the Copenhagen allergy study. J Allergy Clin Immunol 2003;111:847-53.
5. Wickens KL, Crane J, Kemp TJ et al. Family size, infections, and asthma prevalence in New Zealand children. Epidemiology 1999;10:699-705.
6. Strachan DP, Taylor EM, Carpenter RG. Family structure, neonatal infection, and hay fever in adolescence. Arch Dis Child 1996;74:422-6.
7. Forastiere F, Agabiti N, Corbo GM et al. Socioeconomic status, number of siblings, and respi ratory infections in early life as determinants of atopy in children. Epidemiology 1997;8:566-70.
8. Nafstad P, Magnus P, Jaakkola JJ. Early respiratory infections and childhood asthma. Pediatrics 2000;106:E38.
9. Matricardi PM, Rosmini F, Ferrigno L et al. Cross sectional retrospective study of prevalence of atopy among Italian military students with antibodies against hepatitis A virus. BMJ 1997;314:999-1003.
10. Ponsonby AL, Couper D, Dwyer T et al. Relationship between early life respiratory illness, family size over time, and the development of asthma and hay fever: a seven year follow up study. Thorax 1999;54:664-9.
11. McKeever TM, Lewis SA, Smith C et al. Early exposure to infections and antibiotics and the incidence of allergic disease: a birth cohort study with the West Midlands general practice research database. J Allergy Clin Immunol 2002;109:43-50.
12. Olsen J, Melbye M, Olsen SF et al. The Danish national birth cohort - its background, structure and aim. Scand J Public Health 2001;29:300-7.
13. Benn CS, Benfeldt E, Andersen PK et al. Atopic dermatitis in young children: diagnostic criteria for use in epidemiological studies based on telephone interviews. Acta Derm Venereol 2003;83:347-50.
14. Matricardi PM, Ronchetti R. Are infections protecting from atopy? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001;1:413-9.
15. Strannegård Ö, Strannegård IL. The causes of the increasing prevalence of allergy: is atopy a microbial deprivation disorder? Allergy 2001;56:91-102.
16. Kalliomäki M, Isolauri E. Role of intestinal flora in the development of allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3:15-20.
17. Rystedt I, Strannegård IL, Strannegård Ö. Recurrent viral infections in patients with past or present atopic dermatitis. Br J Dermatol 1986;114:575-82.
18. Böhme M, Lannerö E, Wickman M et al. Atopic dermatitis and concomitant disease patterns in children up to two years of age. Acta Derm Venereol 2002;82:98-103.