Komplicerede bakterielle lungeinfektioner hos patienter med KOL

I Danmark estimerer man, at omkring 400.000 personer har KOL, og at ca. 50.000 af disse er ramt af svær sygdom. Personer med KOL, og især dem med sværest sygdom, har en betydelig højere risiko for lungeinfektioner, end raske personer har [1]. Studier har vist, at op til halvdelen af de sværest syge patienter med KOL har en eller flere årlige hospitalskrævende eksacerbationer [2]. Disse forværringer skyldes ofte bakterielle infektioner og er forbundet med stor sygelighed, og der er rapporteret en årlig dødelighed på op til 10% efter indlæggelse [3]. Forebyggelse og reduktion af lungeinfektioner er derfor en vigtig del i behandlingen af personer med KOL. Formålet med denne artikel er at gennemgå de mest almindelige og alvorlige bakterier, der kan forårsage lungeinfektioner ved KOL, samt at belyse relevant forebyggelse og behandling af disse.

MIKROBIOM I LUNGERNE

Med nyere opdagelser og forfinede genteknologiske metoder har man påvist tilstedeværelsen af en rig mikrobiota i de nedre luftveje. Studier har vist, at hos patienter med KOL er dette mikrobiom karakteriseret ved mindre diversitet og flere potentielle patogene mikroorganismer end hos raske personer [4]. I kliniske studier er der rapporteret om isolation af potentielt patogene bakterier i dyrkninger i såvel stabil fase (hos 30-70%) som under eksacerbation af KOL (hos ca. 50%). De hyppigste fund er Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis og Streptococcus pneumoniae. Hos ambulante patienter med en sværere grad af KOL dyrkes ikke sjældent de gramnegative bakterier Pseudomonas aeruginosa og Stenotrophomonas maltophilia (hos op til 10% i stabil fase), der traditionelt klassificeres som opportunistiske bakterier [5, 6].

BAKTERIER, DER KAN FORÅRSAGE ALVORLIGE LUFTVEJSINFEKTIONER

De seneste årtiers forskning har øget forståelsen for bakteriers betydning ved KOL, og det er i dag alment accepteret, at bakterier har en central rolle og indvirkning på sygdomsforløbet, især hos de mest syge personer med KOL. Fund af potentielt patogene bakterier i lungerne ved eksacerbation samt i stabil fase, i folkemunde kaldet kolonisation, er blevet associeret med øget systemiske og lokale inflammatoriske processer, der medfører tab af lungefunktion og progression af sygdom [7].

Fra opportunist til patogen

Der har hersket tvivl om de opportunistiske gramnegative bakteriers rolle og betydning ved KOL sammenlignet med de mere almindelige potentielt patogene luftvejsbakterier. P. aeruginosa og S. maltophilia er i lang tid blevet anset som en markør for svær og fremskreden grad af lungesygdom, frem for at være årsag til indlæggelseskrævende eksacerbationer og sygdomsprogression. Denne teori er dog blevet udfordret i takt med nyere forskning på området og en øget opmærksomhed på disse bakteriers negative betydning ved andre kroniske lungesygdomme som bronkiektasier [8, 9].

Pseudomonas aeruginosa

I en nyligt publiceret undersøgelse af systematisk indsamlede sputumprøver hos 23 patienter med svær KOL og P. aeruginosa fandt man, at over halvdelen var P. aeruginosa-positive i over 90 dage, og at dette mønster var karakteriseret ved kontinuerlig vækst af den klonalt samme bakteriestamme hos den enkelte patient [10]. Dette mønster er også set hos patienter med cystisk fibrose og kronisk Pseudomonas-infektion og indikerer, at bakterien også kan forårsage langvarig kolonisation og sygdomsforværring ved KOL.

Et registerstudie af over 20.000 danske ambulante patienter med KOL fra 2020 har vist, at patienter med P. aeruginosa-dyrkningspositiv nedre luftvej-prøve blot ved én enkelt lejlighed, havde næsten tre gange øget risiko for indlæggelseskrævende eksacerbation af KOL og død i løbet af en toårig periode sammenlignet med P. aeruginosa-negative patienter med tilsvarende sværhedsgrad af KOL [11]. Hos den gruppe patienter, der havde en P. aeruginosa-positiv dyrkning, var der ligeledes en fordobling i den årlige incidens af indlæggelseskrævende eksacerbationer (fra tre til seks) i perioden efter isolering af P. aeruginosa sammenlignet med i perioden før isoleringen af bakterien.

Resultaterne af tidligere og mindre studier har indikeret tilsvarende sammenhæng, og i en nylig metaanalyse fra 2022 konkluderes det, at isolation af P. aeruginosa i en nedre luftvej-prøve hos patient med KOL er associeret med over dobbelt så høj risiko for død og hospitalsindlæggelse, samt en tre gange forhøjet risiko for genindlæggelse inden for 30 dage fra udskrivelse, som hvis der ikke var fundet P. aeruginosa [8].

Stenotrophomonas maltophilia

I et nyligt publiceret registerstudie rapporteres tilsvarende dårlig prognose hos danske ambulante patienter med KOL og vækst af S. maltophilia i nedre luftvej-prøver [12]. Dette er det første studie, hvor man undersøger sammenhængen mellem bakterien og prognose i en større population af patienter med KOL, og resultaterne viser, at tilstedeværelse af S. maltophilia var associeret med en tre gange højere risiko for indlæggelse med eksacerbation af KOL og død end fravær af S. maltophilia.

INHALATIONSSTEROID – EN MODIFICERBAR RISIKOFAKTOR FOR LUNGEINFEKTTIONER

I de senere år er der kommet opmærksomhed på brugen af inhalationssteroid (ICS) ved KOL. I flere større studier er der rapporteret om forekomst af uønskede infektiøse bivirkninger, herunder pneumoni [13]. Som konsekvens af dette blev pneumoni tilføjet som almindelig forekommende bivirkning til samtlige præparater af ICS af Det Europæiske Lægemiddelagentur i 2016. ICS blev oprindeligt udviklet i 1970’erne til behandling af patienter med astma, og der er dokumenteret sparsom effekt af medicinen ved KOL uden sikker forbedring af lungefunktion eller overlevelse [14], undtagen i højtselekterede lavrisikopopulationer. På trods af dette viser flere nyere opgørelser, at ICS fortsat udskrives til over halvdelen af patienter med KOL i såvel Danmark som internationalt [15]. Studier har vist, at der er en kontinuerlig sammenhæng mellem eosinofilocyttal i blodet og effekt af ICS hos patienter med KOL; sparsom eller ingen effekt ved værdier < 0,1 × 10⁹ celler/l, og størst effekt ses ved værdier ≥ 0,3 × 10⁹ celler/l. Med baggrund i dette anbefales behandling som udgangspunkt kun til patienter med KOL, der enten har samtidig astma eller hyppige eksacerbationer og et højt eosinofilocyttal [16]. Det er dog vigtigt at påpege, at det har været vanskeligt at fastslå eksakte grænseværdier til klinisk brug, og at der muligvis kræves flere målinger for en mere præcis vurdering af eosinofilstatus hos patienter med KOL. Behandlingsvejledninger understreger derfor, at eosinofilocyttallet bør bruges som estimat i stedet for præcis tærskelværdi [17].

I flere nyere og større observationsstudier har man påvist en klar sammenhæng mellem brugen af ICS og risikoen for isolation af såvel H. influenza, M. catarrhalis, S. pneumonia som P. aeruginosa hos patienter med KOL [18-21]. Derudover er der studier, der har rapporteret, at ICS også er en betydelig risikofaktor for infektion med nontuberkuløse mykobakterier ved KOL [22].

Ens for disse studier er, at risikoen for positive nedre luftvej-dyrkninger med det pågældende patogen er større med stigende dosering af ICS, uafhængigt af andre kendte risikofaktorer såsom nedsat lungefunktion, højere alder, tobaksrygning og brug af systemiske glukokortikoider. Risikoen er lavest ved lavere dosering (10-80% øgning), og stiger gradvist op til 360% for højdosisbehandling (defineret som > 800 μg budesonidækvivalent dosis/dag). Indtil videre er der evidens for, at der er tale om en klasseeffekt, og at risikoen er uafhængig af typen af glukokortikoid, og om der bruges pulver eller spray. I et nyligt publiceret studie har man dog påvist, at risikoen for pneumoni var mindre hos patienter, der brugte ICS med ekstrafine partikler, end hos patienter, der brugte almindelig partikelstørrelse [23].

FOREBYGGELSE OG BEHANDLING

Forebyggelse af forværring og alvorlige infektioner er en vigtig del af behandlingen ved KOL. I Figur 1 skitseres overordnede forebyggende tiltag.

Rygestop og motion

Ud over målrettet ICS-behandling med langtidsvirkende inhalerede bronkodilatorer samt vaccination mod influenza, COVID-19 og pneumokokker, er grundlæggende råd om rygestop samt regelmæssig motion vigtige. Rygestop er vist at kunne reducere risikoen for indlæggelseskrævende eksacerbationer med næsten 20% sammenlignet med patienter med KOL, der ikke ophører med tobaksrygning, og risikoreduktionen stiger i takt med tiden siden rygestop [24]. Studier tyder på, at regelmæssig fysisk aktivitet hos patienter med KOL nedsætter risikoen for hospitalskrævende eksacerbationer, og i et randomiseret studie er det konkluderet, at 30 minutters højintensiv træning tre gange ugentlig kan halvere frekvensen af årlige eksacerbationer hos patienter med kronisk lungesygdom [25, 26].

Antibiotika

Med hensyn til antibiotika er der indikationer for at procalcitonin kan have en plads som markør til at vurdere, om den enkelte patient med eksacerbation af KOL skal behandles med antibiotika eller ej [27]. Biomarkøren forventes at få en større plads i behandlingen fremover, men der er behov for yderligere undersøgelser for at bekræfte dette. Ved fund af bakterier i nedre luftvej-prøver bør behandlingen målrettes det enkelte patogen. Dette understreger vigtigheden af at sikre ekspektoratprøver til dyrkning og resistensbestemmelse ved mistanke om infektion, inden antibiotikabehandling påbegyndes, samt løbende til monitorering hos patienter med tendens til lungeinfektioner.

Ved fund af P. aeruginosa er det fortsat uvist, om målrettet forsøg på eradikation med systemisk kombinationsbehandling med intravenøst og peroralt givet antibiotika kan forbedre prognosen. I et randomiseret klinisk studie i Danmark er man ved at undersøge effekten af denne behandlingsstrategi [28]. Nyere forskningsresultater har vist lovende resultater mht. lokal behandling med inhalerede antibiotika hos patienter med bronkiektasier; behandlingen har vist sig at kunne reducere svære indlæggelseskrævende eksacerbationer med næsten 60% og øge sandsynligheden for eradikation af bakterien med tre gange hos patienter med persisterende fund af nedre luftvej-bakterier, hvor majoriteten af de undersøgte patienter havde vækst af P. aeruginosa [29]. Der er endnu ikke udført randomiserede kliniske studier med patienter med KOL, men med baggrund i positive resultater ved bronkiektasisygdom tilbydes behandlingen i dag til patienter med KOL på flere af landets lungemedicinske afdelinger.

Langvarig og lav dosering af peroral azitromycin (500 mg × 3 ugentlig) er vist at kunne reducere risikoen for nye eksacerbationer i løbet af 12 mdr. med lidt over 40% hos patienter med KOL og hyppige eksacerbationer. Størst effekt er der hos patienter, som ikke aktivt ryger tobak. Behandling anbefales som et supplement til øvrig behandling hos patienter med KOL med tendens til forværringer med eller uden infektion [30]. Regelmæssig opfølgning og evaluering af behandling er nødvendigt og bør foregå i lungemedicinsk regi.

KONKLUSION

Personer med KOL, og især dem med svær sygdom, har en øget risiko for bakterielle lungeinfektioner, hvilket medfører forværring af sygdom og prognose. Ny viden viser, at særlige bakterier, herunder P. aeruginosa og S. maltophilia, er særdeles alvorlige, da de er associeret med hyppige hospitalskrævende forværringer og høj dødelighed. Samlet set indikerer dette, at disse naturligt »opportunistiske« bakterier bør betragtes som potentielt patogene bakterier, der kan forårsage uønskede akutte og kroniske luftvejsinfektioner hos patienter med KOL. En effektiv forebyggelse af disse lungeinfektioner er derfor en vigtig del af den grundlæggende behandling af KOL. Ud over vaccinationer, rygestop og motion inkluderer dette et kritisk blik på evt. brug af ICS. Medicinen udgør en betydelig infektionsrisiko og bør kun gives til patienter ved hyppige forværringer og et relativt højt blodeosinofilocyttal eller ved kendt astma. Behandling bør gives i lavest mulig dosering og skal løbende vurderes mhp. at undgå uønskede bivirkninger. Ved fund af potentielt patogene bakterier under behandling med ICS bør denne pauseres eller trappes ud. Gentagne bakterielle lungeinfektioner og lungeinfektioner, der ikke kan færdigbehandles med kortvarigt givne perorale antibiotika og anden behandling, der kan tilbydes i almen praksis eller på en almindelig medicinsk hospitalsafdeling, er komplicerede og kræver udredning og behandling af lungemedicinsk specialist, ofte i kombination med infektionsmedicinsk og/eller klinisk mikrobiologisk specialistviden. Effektive behandlinger inkluderer bl.a. profylaktisk behandling med langvarig azitromycin og inhalerede antibiotika.