INITIAL MEDICINSK BEHANDLING
Behandlingen af CHI skal være hurtig og sufficient for at forhindre irreversibel hjerneskade og mental retardering [1-3]. Neuroglykopeni hos patienter med CHI har større konsekvenser end andre former for hypoglykæmi, da insulin hæmmer dannelsen af de alternative brændstoffer til hjernen, ketonstoffer og laktat. Det anbefales derfor, at blodglukose holdes over 3,5 eller 3,9 mmol/l [7, 29]. I den initiale fase bør man ved svær neonatal CHI anvende central veneadgang til hyperosmolær glukoseinfusion i ofte overraskende store mængder, men specifik antiinsulinbehandling skal institueres hurtigt. Kontinuerlig glukagoninfusion er effektiv i den akutte fase.
Det er vigtigt at understrege, at asymptomatisk hypoglykæmi ikke er et udtryk for, at hypoglykæmien er uskadelig, men snarere at der er en ophævet eller nedsat modregulerende hormonrespons og dermed manglende adrenerge symptomer [30, 31]. Også asymptomatisk hypoglykæmi kan føre til hjerneskade [2, 32]. Den asymptomatiske hypoglykæmi kan forsinke diagnosen, men kan også være til stede efter påbegyndt behandling, hvorfor der altid skal monitoreres med hyppig eller kontinuerlig glukosemåling [2].
KONSERVATIV BEHANDLING
Førstevalgspræparatet for langvarig antiinsulinbehandling er stadig diazoxid [1, 7, 8]. Pga. diazoxids antidiuretiske virkning er samtidig behandling med (hydro)chlorthiazid ofte nødvendig ved længerevarende behandling med diazoxid. Hyppig bivirkning er hypertrikose, sjældnere ses bl.a. hyponatriæmi, hypotension og forhøjet S-urat [5, 7, 8].
Octreotid (givet intravenøst eller subkutant evt. ved kontinuerlig infusion med insulinpumpe under kontinuerlig glukosemonitorering) kan bruges som alternativ til eller kombineret med diazoxid også hos børn, uden at væksten hæmmes væsentligt [1, 33, 34]. Octreotid long acting release anvendes hos enkelte [32]. Calciumantagonisten nifedipin er sjældent effektiv [3, 7]. Glukagon som langtidsbehandling er for nylig med god effekt blevet anvendt i kombination med octreotid [34], men langvarig glukagonbehandling kan kompliceres af bl.a. erythema necrolyticum migrans [35].
Diætetisk behandling kan anvendes i kombination med medicin, men kan også stå alene ved mildere forløb. Såvel hyppige måltider, langtidsvirkende kulhydrater som natlig sondeernæring, evt. via en perkutan endoskopisk gastrostomisonde, har været brugt [2, 33]. Hos proteinfølsomme patienter bør proteinrige måltider balanceres med forudgående eller samtidige kulhydrater. Som akutbehandling anbefales enten hurtigtvirkende kulhydrater i form af energigel til påsmøring af kindslimhinden ved bevidstløshed eller intramuskulært givet glukagon.
Moderne medikamentel kombinationsbehandling har i de fleste europæiske centre flyttet tærsklen for pancreaskirurgi ved CHI, selv om konservativ behandling ved persisterende, diffus CHI kan forventes at vare hele barnealderen, måske livslangt, og er resursekrævende for familien [33, 34].
De sværeste grader af CHI må dog stadig betegnes som værende nonresponderede på medicinsk behandling.
KIRURGISK BEHANDLING
Pankreatektomi (subtotal hhv. lokal) er i de fleste centre først indiceret, hvis medicinsk behandling har vist sig at være utilstrækkelig, eller i alle tilfælde hvor fokal hyperinsulinisme er blevet sandsynliggjort ved genetisk analyse og 18 F-fluoro-L-DOPA-PET-CT [7, 8, 24, 28]. Patienten bør sædvanligvis være mindst en måned gammel, for at det kan sikres, at der ikke er tale om et transitorisk CHI trods initial svær hyperinsulinisme. I de største publicerede patientserier blev 48-66% kirurgisk behandlet, de fleste efter neonatal debut [8, 36].
Ved operation af diffuse læsioner fjernes op til 95% af pancreas [1, 18, 19, 23]. Der kan forekomme operative komplikationer i form af beskadigelse eller overskæring af ductus pancreaticus eller ductus choledochus og omkringliggende strukturer. Langvarige spiseforstyrrelser med alimentære opkastninger og spisevægring trods bevarede sutte/synkereflekser kan skyldes postoperativ dysmotilitet af duodenum, men spiseforstyrrelser ses både før og efter resektion samt i tilfælde uden kirurgisk indgreb, uafhængigt af den genetiske ætiologi og den medicinske behandling. Langvarig sondeernæring kan være en medvirkende årsag [7].
Subtotal pankreatektomi kan resultere i b åde endokrin og eksokrin pancreasinsufficiens og fører hos over 25% til persisterende diabetes [1, 2]. Nogle anbefaler i dag 50-75% pankreatektomi for at undgå pancreasinsufficiens med kalkuleret efterfølgende resthypoglykæmi og evt. reoperation, hvis medicinsk behandling herefter stadig er insufficient [37]. Diabetes efter subtotal pankreatektomi behandles med insulin. Persisterende hypoglykæmi behandles medicinsk og/eller diætetisk. Malabsorption behandles med pancreasenzymer.
Resektion af fokale læsioner resulterer ofte i fuldstændig helbredelse [19, 21, 23]. Subtotal pankreatektomi ved fokale læsioner og »blind« partiel resektion er således obsolet [1, 19, 23, 24]. Sidstnævnte kan ligesom ved ektopisk pancreasvæv resultere i fortsat hypoglykæmi med behov for reoperation [12, 19, 24, 26].
Peroperativt kan ultralydundersøgelse i nogle tilfælde være vejledende til identifikation af fokus [37]. Hvis den fokale læsion findes i cauda eller corpus pancreatis, reseceres den distale del af pancreas over flere omgange vejledt af peroperativ frysemikroskopi. Hvis den fokale læsion findes i caput, kan en Roux-en-Y -pankreatikojejunostomi, hvorved cauda og (en del af) corpus bevares, blive nødvendig [19, 23, 37]. Operative komplikationer er som ved subtotal pankreatektomi, men risikoen for malabsorption og postoperativ diabetes er langt mindre.
Peroperative biopsier og frysemikroskopi
Peroperative biopsier og frysemikroskopi bruges til at verificere den histologiske type, hvilket bestemmer omfanget af pankreatektomien, samt til at sikre frie resektionsrande ved fokal sygdom [18, 19]. Dette kræver et nært samarbejde mellem kirurg og patolog med ekspertviden, ikke mindst hos patienter med atypiske læsioner. Operationerne kan være langvarige, især ved fokal CHI med gradvis fjernelse af væv, indtil læsionen er fjernet komplet. Typisk skal der fjernes et 2-7 mm stort, fokalt område, som kan være nodulært, men også stjerneformet med tentakler [37, 38]. Peroperative immunhistokemiske farvninger kan i visse tilfælde give yderligere information, da kvaliteten af frysesnit er nedsat og ledsaget af artefakter, der er forbundet med fryseproceduren. Supplerende specialfarvninger ud over rutinefarvningen med hæmatoxylin og eosin anvendes også. Især tolouidinblå anbefales ved diffus CHI, da variationen i cellekernernes størrelse her ofte træder tydeligere frem.
Hos alle patienter, men især i de atypiske tilfælde, hvor PET-CT og frysemikroskopi kan være inkonklusive eller bliver fejltolkede, afhænger den endelige undertypediagnose af den postoperative mikroskopiske undersøgelse af det operativt fjernede væv, hvilket ofte er baseret på talrige trinsnit, specialfarvninger og immunhistokemiske farvninger [37, 38].
ANÆSTESIOLOGISKE ASPEKTER VED CHI
De anæstesiologiske udfordringer ved CHI er kontinuerlig sikring af normoglykæmi hos det bedøvede barn, sikring af central venøs adgang til administration af lægemidler og glukose, og anæstesi til 18 F-fluoro-L-DOPA-PET-CT og pancreaskirurgi. Den sidstnævnte ofte langvarige procedure foregår i en kombination af generel anæstesi og epiduralanæstesi. Peroperativt er der ofte et betydeligt væsketab pga. den store sårflade og evt. blødning. Postoperativt observeres børnene på børneintensivafdelingen og smertebehandles via det anlagte epiduralkateter. De første 2-3 dage kan der være betydelige glukoseforstyrrelser (insulin- eller glukosebehov).
FREMTIDSASPEKTER
Genetisk analyse, bl.a. med ekspressions-mikro-array-teknik og next generation sequencing (fuld genom- eller exonskanning) forventes at påvise nye genetiske forklaringer ved CHI. Prænatal diagnostik bør anvendes i familiære tilfælde med svær CHI for at kunne sikre, at fødsel og hurtigt indsættende behandling foregår på et ekspertcenter.
Ved subtotal pankreatektomi kan høstning af pancreasvæv til stamcellemedie og senere reimplantation af hyperinsulinæmiske øceller og/eller eksokrint pancreasvæv blive en behandling for sent indsættende diabetes og malabsorption. Blandt potentielle nye medicinske muligheder er modificerede sulfonylureastoffer og rapamycin [39, 40]. En centralisering med diagnostik og medicinsk og kirurgisk behandling i et multidisciplinært ekspertteam vil kunne forbedre prognosen [7].
KONKLUSION
De diagnostiske fremskridt ved genetisk analyse og 18 F-fluoro-L-DOPA-PET-CT har revolutioneret håndteringen af og prognosen for patienter med CHI. Potentialet af genetisk analyse øges fortsat med opdagelsen af flere nye gener og mutationer, der er associeret med CHI. Samtidig forbedres muligheden for at afdække den tilgrundliggende molekylære patofysiologi som forudsætning for en mere målrettet farmakologisk behandling.
Prævalensen af neurologiske komplikationer er fortsat høj, ligesom behandlingen af patienter med medicinsk intraktabel diffus CHI stadig er utilfredsstillende og fortsat en udfordring. Kompleksiteten i diagnostik og behandling nødvendiggør etablering af multidisciplinære nationale eller overnationale centre med ekspertfunktion inden for såvel pædiatri, genetik, nuklearmedicin, medicinsk endokrinologi, børnekirurgi, børneanæstesi som patologi. Behandlingen af det enkelte barn kræver individuel stillingtagen pga. sygdommens udtalte heterogenitet.
src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Henrik Thybo Christesen , H.C. Andersen Børnehospital, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C. E-mail: henrik.christesen@ouh.regionsyddanmark.dk
ANTAGET: 15. juni 2011
FØRST PÅ NETTET: 15. august 2011
INTERESSEKONFLIKTER: ingen
Figur 1 er rettet d. 26-6-2012. Yderste kasse til højre i 4. lag var en dublet af næstyderste kasse i 4. lag. Yderste kasse til højre er nu korrekt.
- Meissner T, Wendel U, Burgard P et al. Long-term follow-up of 114 patients with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol 2003;149:43-51.
- Jack MM, Greer RM, Thomsett MJ et al. The outcome in Australian children with hyperinsulinism of infancy: early extensive surgery in severe cases lowers risk of diabetes. Clin Endocrinol 2003;58:355-64.
- Menni F, de Lonlay P, Sevin C et al. Neurologic outcomes of 90 neonates and infants with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia. Pediatrics 2001;107:476-9.
- Kumaran A, Kar S, Kapoor RR et al. The clinical problem of hyperinsulinemic h
