Kongenit nefrogen diabetes insipidus

Diabetes insipidus (DI) er en sjælden sygdom, der er karakteriseret ved polyuri og polydipsi. Ud fra den patofysiologiske årsagsmekanisme kan DI inddeles i tre typer: 1) insufficient produktion af antidiuretisk hormon fra neurohypofysen (= neurogen DI), 2) manglende antidiuretisk effekt af hormonet på epitelet i nyrernes samlerør (= nefrogen DI) og 3) excessiv væskeindtagelse (= primær polydipsi) [1]. De to første typer findes i arvelige former.

Arvelig neurogen DI kendes i en autosomal dominant og recessiv form, som begge skyldes mutationer i genet, der koder for antidiuretisk prohormon [2]. Arvelig nefrogen DI findes i to former, dels en X-bunden recessiv form forårsaget af defekter i AVPR2-genet, som koder for V2-receptoren [3], dels en autosomal form (recessiv/dominant) forårsaget af mutationer i AQP2-genet, der koder for den antidiuretisk hormonregulerede vandkanal aquaporin 2 [4]. Der er indtil nu beskrevet 29 forskellige sygdomsfremkaldende mutationer i AQP2-genet, hvoraf de 26 fører til en autosomal recessiv nedarvning af nefrogen DI, og tre fører til en dominant nedarvning [5]. Med følgende sygehistorie ønsker vi at gøre opmærksom på kongenit nefrogen diabetes insipidus, som på trods af sin lave prævalens er en differentialdiagnose, man bør tænke på hos både drenge og piger.

Sygehistorie

En fire måneder gammel pige blev henvist af egen læge til et pædiatrisk ambulatorium pga. forsinket psykomotorisk udvikling. Pigen blev født ved en ukompliceret fødsel (para III, gestationsalder 42 + 0, fødselsvægt 3.980 gram, fødselslængde 56 cm, hovedomkreds 34 cm). Forældrene var af tyrkisk oprindelse og beslægtede (fætter/kusine). Der var ingen familiære dispositioner, og de to ældre søskende var raske. I løbet af de første levemåneder var barnet påfaldende slapt. Desuden var der opkastninger efter hvert måltid uafhængigt af typen af modermælkserstatning. Barnets trivsel var ikke påvirket.

Objektivt fandtes: hovedomkreds: 39,9 cm (- standarddeviation (SD)), vægt: 6.100 g (+ 2 SD), længde: 66 cm (+ 2 SD). Pigens udseende var ikke dysmorft, men hun var universelt hypoton, havde dårlig hovedkontrol, dårlig udviklet blikkontakt og skelede desuden på venstre øje. Den anteriore fontanelle var normal. Kropstemperaturen var 39,6°C, uden at pigen virkede infektiøs, og uden at der kunne påvises infektionsfokus.

Resultaterne af blodprøverne fremgår af Tabel 1 . Der var overraskende en meget høj p-Na (= 175 mmol/l), som sammen med let forhøjet p-carbamid (= 8,9 mmol/l) indikerede svær hyperton dehydrering. Samstemmende måltes efterfølgende stærkt forhøjet plasmaosmolalitet (= 366 mosm/kg). Der blev anlagt et blærekateter, og urinosmolalitet blev målt til 73 mosm/kg, u-Na til 10 mmol/l, mens timediuresen var 48 ml svarende til 189 ml/kg/døgn. Døgnurinopsamling viste polyuri (154 ml/kg/døgn) og dårligt koncentreret urin (132 mosm/kg), hvilket bekræftede diagnosen. Der blev givet 1 μ g desmopressin intravenøst × 4 daglig uden effekt på diurese eller urinosmolalitet. Basal p-antidiuretisk hormon var høj (24 pg/ml).

Der blev primært igangsat parenteral rehydrering (NaCl, 100 mmol Na/l) under hyppig kontrol af væsketal, vægt og blodtryk, og herved sås et langsomt fald i p-Na over de følgende dage (Tabel 1 ). P-Na og kropstemperaturen var normaliseret på syvendedagen. Herefter påbegyndtes behandling med thiazid, spironolacton og indometacin, og døgndiuresen faldt fra 1.500 ml til 1.000 ml. Pigen blev udskrevet i velbefindende efter 14 dage.

Ved ultralydskanning af cerebrum, nyrer og urinveje fandt man intet abnormt. Desuden blev adrenokortikotropt hormon, T3, T4, TSH, renin, cortisol, prolactin og toxoplasmose, other agents , rubella, cytomegalovirus og herpestitre kontrolleret; alle var normale. Fravær af symptomer hos forældrene udelukkede med stor sandsynlighed en mutation i AVPR2-genet, idet denne nedarves X-bunden recessivt. Yderligere tydede oplysningen om forældrenes konsangvinitet på en autosomal recessiv arvegang og dermed en mutation i AQP2-genet [6]. Vi foretog derfor sekvensanalyse af AQP2-genet ud fra genomisk DNA oprenset fra etylendiamintetraacetatblod. Denne analyse viste, at pigen var homozygot for en punktmutation i AQP2-genet (324C→T). Mutationen introducerer et præmaturt stopkodon, hvilket medfører trunkering af aquaporin 2-proteinet [4] (Figur 1 ). Mutationen blev bekræftet i et restriktionsenzymassay (Figur 2 ). Efterfølgende undersøgtes pigens to søskende, forældrene og mormoderen (Figur 2). De havde normal urinkoncentrationsevne og alle fandtes heterozygote for mutationen undtagen pigens bror (IV-1), som havde normal genotype (Figur 1 og Figur 2).

To år og tre måneder gammel var pigens vægt 10,9 kg (- 2 SD). Den mentale tilstand herunder sprogudviklingen var fortsat ikke alderssvarende, men udviklingen var positiv og fremadrettet. Den motoriske udvikling var ligeledes forsinket: kunne gå 20 måneder gammel. Hun fik da amilorid 1 mg × 3 dagl. og hydrochlorthiazid 12 mg × 3 dagl.

Diskussion

Det beskrevne tilfælde påminder klinikeren om at overveje »tørstefeber« hos et få måneder gammelt barn med neurologiske symptomer og temperaturforhøjelse. Det er i den forbindelse ikke ualmindeligt, at DI først diagnosticeres, når resultatet af en blodprøvescreening viser svær hypernatriæmi. Hos børn er der ikke en sikker korrelation mellem p-Na og sværhedsgraden af de akutte neurologiske symptomer og ej heller en sammenhæng med graden af neurologisk rekonvalescens [7]. Dog ses permanente neurologiske sequelae hyppigt hos børn med p-Na > 160 mmol/l [5]. Tidlig molekylærgenetisk diagnostik og behandling af polyurien er derfor essentiel [5].

Det vigtigt at tilstræbe en langsom rehydrering med et maksimalt fald i p-Na på 10 mmol/l/døgn. Hurtigere normalisering af plasmaosmolaliteten medfører risiko for cerebrale ødemer [7]. Rehydreringen gøres bedst med parenteral infusion af hypoton NaCl (100 mmol Na/l) og man skal være opmærksom på, at børn med kongenit nefrogen DI har et væsentlig øget basalt væskebehov. Efter rehydrering er behandlingen generelt: 1) væske ad libitum, 2) nedsættelse af diuresen med t hiaziddiuretika kombineret med indometacin og kaliumbesparende diuretika (amilorid) [8] og 3) natriumfattig diæt. Ved optimal behandling kan døgndiuresen reduceres med 30-50%. Problemer med behandlingen inkluderer hypokaliæmi, opkastningstendens, dårlig trivsel og dyspepsi pga. indometacin. Omeprazol kan i nogle tilfælde afhjælpe disse problemer.

Både udredning og akut behandling tager udgangspunkt i en døgndiuresemåling [1]. Herved fastslås, om der foreligger polyuri, og ved urinosmolalitetsmåling udelukkes osmotisk diurese. Polyuri (> 80-100 ml/kg/døgn) og lav urinosmolalitet (< 150 mosm/kg) er diagnostisk for DI. Differentieringen mellem neurogen og nefrogen DI samt primær polydipsi stilles principielt ved tørsteprøve og efterfølgende desmopressin-test. I dette tilfælde var pigen svært hypertont dehydreret med fortsat lav urinosmolalitet på diagnosetidspunktet, hvilket udelukker primær polydipsi. Hvis desmopressinbehandling viser sig uden effekt på urinosmolaliteten, kan diagnosen nefrogen DI stilles.

Hos børn < 5 år med uklar ætiologi eller med positiv familieanamnese tilrådes det desuden at supplere den kliniske diagnose med molekylærgenetiske undersøgelser, herunder undersøgelse af de kodende gener for antidiuretisk hormon, AVPR2 og AQP2 [9].

Søren Rittig , Børneafdeling A, Skejby Sygehus, DK-8200 Århus N. E-mail: rittig@ki.au.dk

Antaget: 29. april 2004

Interessekonflikt: ingen angivet