Konservativ behandling af ukompliceret akut appendicitis

Akut appendicitis er en betændelsestilstand af blindtarmen. Tilstanden kan starte med en obstruktion af blindtarmen, og det kan forårsages af f.eks. infektion eller fækalitter, men i mange tilfælde kender man ikke årsagen. Ubehandlet kan man risikere, at det intraluminale tryk stiger og kan okkludere småkar og forårsage nekrose og perforation [1].

Appendicitis inddeles i ukompliceret og kompliceret. De to tilstande har forskellig patogenese. Generelt kan ukompliceret appendicitis betragtes som appendicitis uden nekrose eller perforation [1]. Diagnosen stilles i dag ved klinisk vurdering, men ved tvivlstilfælde eller brug for differentialdiagnostik foretages der billeddiagnostik i form af CT af voksne og UL-skanning af børn.

Appendektomi har været standardbehandlingen i mere end 100 år, og som udgangspunkt bliver alle i Danmark med appendicitis laparoskopisk appendektomeret (Figur 1). I Danmark foretages der estimeret 6.000-8.000 appendektomier om året, hvilket gør det til en af de hyppigste årsager til akut kirurgi [2-3].

De seneste ti år er der udgivet flere RCT’er, som sammenligner appendektomi med konservativ behandling med antibiotika, samt opfølgende studier, der undersøger raten af recidiver senere end et år [4, 6, 12-14].

Formålet med denne artikel er at give et overblik over den seneste evidens på området både for børn og voksne.

Sikkerhed og effektivitet af konservativ behandling med antibiotika

I en Cochrane-oversigt [4] fra april 2024 undersøgtes effekten af antibiotikabehandling af ukompliceret appendicitis i forhold til appendektomi som et af de primære effektmål. Det inkluderede i alt 13 RCT’er med tilsammen 3.358 hovedsageligt voksne patienter (Tabel 1). Der er stor heterogenitet blandt studier i definitionen af succesfuld behandling. Det primære endepunkt i oversigten var behandlingssucces defineret som ophør af symptomer inden for et år eller til senest rapporterede tidspunkt. I metaanalysen fandt man en behandlingssucces på hhv. 78% for antibiotikabehandling og 84% for operativ behandling. Det vil sige, at 76 flere patienter pr. 1.000 potentielt får behandlingssvigt ved antibiotisk behandling sammenlignet med appendektomi. Dette levede ikke op til den forud definerede klinisk relevante forskel på 20%, relativ risiko (RR) på 0,8 eller 1,2 (RR = 0,91; 95% konfidensinterval (KI): 0,87-0,96; 7 studier; 2.471 patienter). Manglende behandlingssucces i operationsgruppen forekom kun i et af de syv studier og skyldtes manglende ophør af smerte, ømhed og feber ved 30 dage [5]. I opgørelsen af andelen af appendektomi i antibiotikagruppen ved etårsopfølgningen fandt Cochrane-oversigten, at 31% (95% KI: 24-38; 9 studier; 1.396 patienter) endte med at få foretaget appendektomi, dermed undgik 69% kirurgi (Tabel 2).

For både mortalitet, behandlingssucces og appendektomi i antibiotikagruppen fandt oversigten enten lav eller meget lav tiltro til evidensen ud fra en GRADE-vurdering. Den lave tiltro var på grund af manglende blinding samt inkonsistens, dvs. uoverensstemmelse mellem studiernes resultater, formentlig forårsaget af forskelle i de inkluderede patientpopulationer, antibiotikaregimer og definitioner af endepunkter.

Der er stor forskel på, om og hvilke komplikationer studierne har rapporteret. I Cochrane-oversigten har man valgt at dele analysen op i enkelte komplikationer. Her fandt man bl.a. ikke forskel mellem grupperne med hensyn til intraabdominal absces, kompliceret appendicitis ved kirurgi, postoperativ livskvalitet eller kroniske smerter. Akutte smerter (< 48 t., fra diagnosen var stillet), sygefravær og sårinfektioner faldt ud til antibiotikas fordel, hvorimod indlæggelsestid faldt ud til appendektomis fordel. I alle disse komplikationsendepunkter er der meget lav tiltro til evidensen. Det skyldes den store heterogenitet blandt studierne, hvor kun få studier har registreret hver enkelte komplikation. I en anden metaanalyse [11], hvor man poolede komplikationer fra otte RCT’er, fandt man overordnet ikke nogen signifikant forskel i komplikationer mellem de to grupper, med en komplikationsrate på hhv. 9% for antibiotikabehandlede og 11% for operativt behandlede. Heterogeniteten i denne metaanalyse er dog endnu større end den fra Cochrane, da man pooler alvorlige komplikationer som tromboemboliske events med mildere komplikationer som sårinfektion.

Kigger man på RCT’er kun med pædiatriske patienter, findes der desværre ingen metaanalyser. Vi fandt i alt fire RCT’er med opgørelse af etårs succesrate (Tabel 3). I to RCT’er fandt man ved etårs opfølgning hhv. 63% [10] og 70% [7] succesfuld antibiotikabehandling uden recidiver, herunder appendektomi. I to RCT’er med seksmåneders opfølgning fandt man en succesrate på hhv. 41% [9] og 83% [8]. Overordnet tegner der sig det samme billede af inkonsistens mellem resultaterne, men punktestimaterne er beslægtet med studierne på voksne.

Langtidsopfølgning

Fem af de præsenterede RCT’er har udført langtidsopfølgninger på over et år.

APPAC [12], der initialt havde en etårs succesrate på 73%, fulgte efter fem år op på sine 256 antibiotikabehandlede patienter og fandt, at 61% fortsat ikke havde oplevet recidiv, svarende til at 12% oplevede recidiv på 1-5 år. De patienter, som undergik operation for recidiv, havde ikke større risiko for komplikationer.

CODA Collaborative [6], der initialt havde en succesrate på 60%, fandt i sin langtidsopfølgning en toårs succesrate på 54%, hvilket svarede til, at 6% oplevede recidiv mellem et og to år. Opgørelsen er dog behæftet med 68% frafald af kollaborativets 776 antibiotikabehandlede patienter. Det angives, at den lavere succesrate ved langtidsopfølgning kan skyldes, at man har medtaget patienter med perforation og fækalitter.

Et retrospektivt registerstudie [13] udført på patienter inkluderet i Eriksson et al.s og Styrud et al.s RCT’er (Tabel 1) viste, at for de 292 patienter med fuld remission under indlæggelsen på antibiotika alene havde 60% ikke haft recidiv efter gennemsnitligt 21 år (fra 19 til 26 år).

Af de pædiatriske RCT’er er der lavet langtidsopfølgning [14] på Svensson et al.s RCT. Efter en initial succesrate på 63% fulgte de deres 24 antibiotikabehandlede patienter i fem år og fandt, at 54% fortsat ikke havde oplevet recidiv, svarende til at 9% oplevede recidiv på 1-5 år.

Heterogenitet

Der optræder stor heterogenitet blandt studier på flere punkter. Den diagnostiske udvælgelse varierer både i valg af diagnostiske værktøjer og inklusionskriterier. Nogle studier bruger f.eks. kun klinisk diagnose og blodprøver, mens andre bruger både UL-skanning og CT.

Dertil kommer en variation i inklusionskriterier, hvor nogle studier f.eks. inkluderer patienter med fækalitter og perforation (Tabel 1). Skelnen mellem kompliceret og ukompliceret appendicitis er essentiel, da det kan have konsekvens for behandlingseffektiviteten.

I en præspecificeret sekundær analyse af APPAC II-studiet, der undersøger oral mod intravenøs antibiotikabehandling af appendicitis [15], har man kigget på, hvilke faktorer der er forbundet med mislykket antibiotikaterapi. Har fandt man, at en appendikal diameter på > 15 mm på CT (RR = 5,5) og temperatur > 38 °C ved indlæggelse (RR = 4,1) var associeret med primært behandlingssvigt.

CODA Collaborative-studiet [5], der undersøgte 1.552 patienter, fandt en stor forskel i outcome for antibiotikabehandlede patienter med og uden fækalit. Succesraten ved 90 dage i antibiotikagruppen var hhv. 59% for patienter med skanningsbekræftet fækalit og 75% for dem uden. Det samme gjorde sig gældende for komplikationsraten, hvor 20% af dem med fækalit oplevede komplikationer, mens kun 4% af dem uden havde komplikationer – en procentsats tilsvarende appendektomigruppen. Ved toårs opfølgningen var succesraten hhv. 46% og 57% [6].

Der optræder i studierne også stor forskel i valg af antibiotikaregimer, men fælles gælder, at patienten indlægges til i.v. antibiotika i min. 24 t., ofte til klinisk og subjektiv bedring, og derefter udskrives til tabletbehandling til i alt 7-14 dage (Tabel 1, Tabel 2).

Til sidst mangler der opgørelser, der sammenligner hhv. laparoskopisk og åben kirurgi med antibiotikabehandling.

Diskussion

I en statusartikel i Ugeskrift for Læger fra 2014 [16] blev det konkluderet, at der ikke var nok studier af god nok kvalitet til at afgøre, om antibiotikabehandling kan være et alternativ til operation. Siden da er udgivet mere end 10 RCT’er (Tabel 1, Tabel 2).

Resultaterne fra Cochranes metaanalyse viser, at kirurgi var antibiotika overlegen, men at den foruddefinerede klinisk relevante forskel på 20% ikke blev opnået.

Med hensyn til komplikationsrate fandtes ej heller signifikant forskel mellem de to grupper [5], men kigger man på pris [11], er antibiotikabehandling billigere end operation trods let forlænget indlæggelsestid i antibiotikagruppen [4].

I Cochrane-oversigten vurderes tiltroen til evidensen ud fra GRADE til at være lav eller meget lav for alle undersøgte parametre.

I et nyligt publiceret stort nordisk randomiseret studie af Jalava et al. [17] fandt man, at for voksne patienter med ukompliceret appendicitis var der ingen signifikant forskel mellem tidlig (inden for 8 t.) og sen (inden for 24 t.) appendektomi med hensyn til perforation på operationstidspunktet (8% vs. 9%; absolut risikoreduktion = 0,6%) eller komplikationer inden for 30 dage. Dette underbygger sikkerheden i at udføre appendektomi for ukompliceret appendicitis som en subakut procedure og dermed give patienterne tid til at foretage et oplyst valg.

Evidensen, der foreligger, handler om ukompliceret appendicitis, hvorfor der på diagnosetidspunktet skal tages stilling til, om man mistænker ukompliceret eller kompliceret appendicitis, og om der muligvis er fækalit i appendix, som i CODA Collaborative-studiet viste sig at være en prognostisk faktor. I en dansk kontekst vil det kræve en øget brug af CT-diagnostik, hvilket vil øge omkostninger og udsætte patienter for en måske unødvendig stråling. I en nyligt publiceret Cochrane-oversigt fandt man, at CT-diagnostik er velegnet til at stille diagnosen appendicitis selv ved brug af lavdosis-CT [18]. Men CT-baseret stratificering i ukompliceret og kompliceret appendicitis kan dog være vanskelig [19].

Der er tale om to terapier, der potentielt er sammenlignelige i forhold til sikkerhed, hvor antibiotika er mindre effektiv, men noninvasiv og billigere, mens appendektomi potentielt er mere effektiv, men invasiv og dyrere. Set fra patientens perspektiv kan der være forskellige præferencer, ud fra patientens a priori-holdning til kirurgisk risiko og risiko for recidiv [20-23]. I et dansk interviewstudie [21] fandt man, at de fleste ikke vidste, at antibiotika var en mulig behandling for appendicitis. De, der ønskede appendektomi, fokuserede på, at de fik en definitiv behandling og fjernede risikoen for recidiv. De, som ønskede antibiotika, fokuserede på, at de dermed undgik kirurgi samt rekonvalescensperioden derefter. Undersøgelsen viste også, at næsten alle ville vælge antibiotikabehandling, hvis det blev anbefalet af deres kirurg.

Set fra et samfundsperspektiv vil en initial antibiotikastrategi til ukompliceret appendicitis frigøre anæstesiressourcer samt sikre mere kirurgisk kapacitet til andre akutkirurgiske patienter i et allerede presset sundhedsvæsen. Dog vil det medføre en øget efterspørgsel på radiologiske ressourcer, da flere patienter potentielt skulle skannes i diagnostisk øjemed.

En bekymring, der er ved at undlade appendektomi, er, at man ved patologisk gennemgang finder appendikale neoplasmer i omkring 1% af appendektomier [24]. Ved antibiotikabehandling vil disse blive misset. Fem studier inkluderet i Cochrane-oversigten rapporterede neoplasmeincidens mellem 1 til 60 måneder, og ved sidste opfølgning var incidensen 0,3%. Dette tyder på, at man misser nogle neoplasmer. Der er ikke data på, hvilken konsekvens dette har for patienterne. Ingen af de fundne opfølgningsstudier kommenterer på risikoen ved dette. Morris & Pappas [25] foreslår elektiv appendektomi som en mulighed. Ved først at behandle med antibiotika og herefter tilbyde patienter elektiv appendektomi på et informeret grundlag, hvilket formentlig vil kunne klares i en dagkirurgisk setting.

Til sidst er det også værd at nævne, at der kun er sparsom evidens på børn, hvor der kun er få og små studier. Mere forskning på området vil altså være nødvendigt for at kunne konkludere noget for denne gruppe.

Med den viden, der er tilkommet de seneste ti år, kan man kigge på at lave en national guideline med et ekspertpanel, der tager stilling til denne komplekse problemstilling, vedrørende brug af antibiotika til initial behandling af appendicitis. Et sådant panel skal både kigge på randomiserede studier og observationelle studier, samt hvad der gøres i andre nordiske lande, for at afdække problemstillingen nærmere.