Kontaktallergener

Type IV-allergi (kontaktallergi) er en T-cellemedieret allergisk reaktion i huden. Denne type allergi opstår ved hudkontakt med lavmolekylære kemiske stoffer. Når patienten udvikler eksem efter udsættelse for allergenet, betegnes det allergisk kontakteksem (ACD). Udredningen af kontaktallergi foregår ved epikutantest (lappetest) af hudlæger i speciallægepraksis eller på en af landets seks hudafdelinger (Aalborg, Aarhus, Bispebjerg, Gentofte, Odense og Roskilde). Hudlægen udvælger relevante kontaktallergener ud fra anamnese og eksponering, og patienten testes med lappeprøver på ryggen. Mere end 5.200 kontaktallergener er beskrevet [1], men kun få hundreder er tilgængelige som kommercielle testblandinger. Udviklingen og implementeringen af nye kemiske stoffer i industrien og tilføjelsen af stofferne i forskellige kommercielle produkter sker i et hastigt tempo, og nye allergener identificeres løbende. Det medfører, at hudlægen skal holde sig løbende opdateret for at sikre, at der lappetestes med de for patienten relevante kontaktallergener. Det kan være udfordrende at udvælge det relevante panel af allergener, også set i lyset af, at der er en begrænset plads til testning på ryggen. Denne artikel er udarbejdet med det formål at opdatere vores kollegers viden om nye kontaktallergener, om kontaktallergener, som medfører en stigende forekomst af kontaktallergi, samt om nye anvendelsesområder for kendte allergener, som bør haves in mente ved fremadrettet testning af patienter, der er mistænkt for kontaktallergi. Artiklen er opbygget og inddelt efter de hyppigste allergengrupper, som introduceres i form af »the usual suspects« efterfulgt af vigtige nye allergener i gruppen.

Målrettet lappeprøvetestning

Den Europæiske Basisserie er udgangspunktet for lappeprøvetestning af patienter mistænkt for ACD. Den indeholder en række hyppigt forekommende allergener, herunder limstoffer, metaller, parfumer, konserveringsmidler, gummikemikalier, steroider m.v. (Tabel 1) [2]. Dertil testes patienten målrettet med udvalgte allergener ud fra erhverv, produktkontakt og øvrige eksponeringer (enkeltallergener eller serier).

Konserveringsmidler og antioxidanter

I Den Europæiske Basisserie testes med konserveringsmidlerne formaldehyd, methyldibromoglutaronitril (MDBGN) og tre isothiazolinoner: benzisothiazolinon (BIT), methylisothiazolinon (MI) og methylchloroisothazolinon/methylisothiazolinon (MCI/MI). MI blev introduceret som et konserveringsmiddel i begyndelsen af 2000’erne og specifikt i kosmetiske produkter fra 2005, hvilket medførte en »epidemisk stigning« i forekomsten af MI-kontaktallergi i 2010’erne. Dette hastigt stigende antal af eksemtilfælde nødvendiggjorde nye skærpede EU-regulativer for brugen af MI i kosmetiske produkter. Disse blev implementeret i 2017, hvilket afstedkom et betydeligt fald i MI-kontaktallergi i de efterfølgende år [3]. I EU er MI p.t. ikke tilladt i kosmetiske leave-on-produkter og ikke i højere koncentration end 15 ppm i kosmetiske wash-off-produkter [4]. Til gengæld er kontaktallergi for BIT stigende ifølge flere nyere større opgørelser i Europa og Nordamerika [5, 6]. For få år siden blev MCI også registreret som et selvstændigt konserveringsmiddel i ikkekosmetiske produkter under EU’s REACH-forordning, hvilket er en yderligere advarsel om et fortsat og potentielt stigende problem med kontaktallergi over for isothiazolinoner [3]. Hudlæger bør overveje at supplere med octylisothiazolinon (OIT) ud over de i basisserien nævnte, vel vidende at isothiazolinoner kan krydsreagere. Opmærksomhed bør også henledes på andre isothiazolinonederivater, herunder dichloro-OIT, butyl-BIT, methyl-BIT ved produktgennemgang/i sikkerhedsdatablade. Disse derivater, ligesom MCI, er dog ikke kommercielt tilgængelige for lappeprøvetestning.

Konserveringsmidler har en udbredt anvendelse, da de forhindrer svamp- og bakterievækst i produktet. Der er stort set ingen begrænsninger for konserveringsmidlers anvendelighed. Et godt eksempel herpå er tilføjelsen af konserveringsmidler i møbler. I 2008 blev der rapporteret om flere patientcases med ACD for dimethylfumarat [7]. Hurtigt lovindgreb har gjort, at det siden maj 2009 har været forbudt i EU at sælge varer med dimethylfumarat i. I de senere år er der til gengæld påvist et andet antimykotisk middel, 2-(thiocyanomethylthio)-benzothiazol, i lædervarer og ikke mindst lædersofaer [8] (Tabel 2). Kendte konserveringsmidler som OIT og MI er også blevet associeret med »sofadermatitis«. En voksende interesse for alternative konserveringsmidler har ført til udviklingen af såkaldte parakonserveringsmidler. Disse konserveringsmidler tillader en reduktion i brugen af mere traditionelle konserveringsmidler, og et eksempel herpå er glykoler, som bruges som blødgøringsmidler og emulgatorer i bl.a. kosmetik og medicinske produkter. Et nyt kontaktallergen er beskrevet i denne gruppe: caprylylglycol [15].

I basisserien testes der med to antioxidanter: decylglucosid og N-isopropyl-N’-phenyl-paraphenylenediamin. Enkelte nye antioxidanter har udløst ACD i de senere år: 4-hydroxyacetophenon i en ansigtscreme [16], resacetophenon i en håndkøbsneglebørste mod neglesvamp [17] og 4-n-butylresorcinol i en creme til hyperpigmentering [18]. Caprylic/capric triglyceride er et andet nyligt beskrevet kontaktallergen i en antiageingcreme, og som har antioxidative, konserverende og blødgørende egenskaber [19].

Akrylater

I de senere år er der rapporteret om et stigende antal patienter, som har udviklet ACD ved anvendelse af insulinpumper og kontinuerlige glukosemålere. I en dansk opgørelse var årsagen til ACD oftest klæbestoffer i plastrene til at fastgøre devicet, efterfulgt af allergener i selve pumpen/glukosemåleren. De hyppigst forårsagende allergener var isobornylakrylat (IBOA) og kolofonium eller derivater af sidstnævnte [9]. Andre akrylater er også blevet introduceret på grund af ændringer i produktionsprocessen og har medført ACD (2,2’-methylenebis(6-tert-butyl-4-methylphenol)monoakrylat), N,N-dimethylacrylamid, ethylcyanoakrylat og dipropylenglycoldiakrylat) [12, 13]. IBOA har også medført kontaktallergi over for skærmbeskyttere til mobiltelefoner og engangsblodtryksmanchetter [10, 11]. I sidstnævnte medicinske udstyr blev der også identificeret 2-phenoxyethylakrylat [10]. P.t. er mærkningen af medicinsk udstyr utilstrækkelig, og det vanskeliggør lappeprøvetestningen af disse patienter og forebyggelsen af nye tilfælde. Forsinket diagnostik er blevet rapporteret helt op til halvandet år [9]. En position statement er blevet publiceret af de internationale videnskabelige selskaber på området. I erklæringen understreges behovet for handling med hensyn til forbedring af EU’s direktiv om medicinsk udstyr (EU 2017/745) [20].

2-hydroxyethylmethakrylat (2-HEMA) blev inkluderet i basisserien i 2019 og er en god screeningsmarkør for methakrylatkontaktallergi. Denne methakrylatmonomer bliver hyppigt anvendt i industriel lim, plastfyldninger, fremstilling af tandproteser, klæbemidler, ortopædisk cement og i nyere tid i kunstige negle og langtidsholdbare neglelak. Det er blevet dokumenteret, at frisører og kosmetologer har en 9 × øget risiko for udvikling af kontaktallergi for 2-HEMA sammenlignet med andre patienter [21]. Det har gjort at 2-HEMA er blevet begrænset i kosmetik til brug kun af fagfolk i Europa [22].

Parfumestoffer

Ud af de 3.000 duftstoffer, der findes, er ca. 80 kendt som allergifremkaldende hos mennesker. Kontaktallergi for parfumestoffer er hyppig, især hos patienter med ansigtseksem, og kosmetiske produkter udgør fortsat den største kilde til parfumeallergi. Som følge heraf testes der i basisserien med myroxylon pereirae (MP), hydroxyisohexyl 3-cyclohexencarboxaldehyd samt fragrance mix I (FMI) og II (FMII), som er blandinger af hhv. otte og seks parfumestoffer. En stigende forekomst af kontaktallergi for FMI og FMII samt en af hovedingredienserne i FMII, cinnamal, er blevet detekteret i Nordamerika [23]. FMII har vist sig at bidrage væsentligt til påvisningen af parfumeallergi og identificerer allergiske patienter, som ellers ville blive overset [24].

Oxidationsprodukter (hydroperoxider) af terpenerne linalool og limonen er blevet de hyppigste årsager til parfumeallergi, hvorimod deres ikke-oxiderede former kun har svage sensibiliserende egenskaber.

FMI, FMII og MP detekterer kun nogle patienter med parfumeallergi. Vores anbefaling er at supplere med hydroperoxider af linalool og limonen og i tillæg hertil teste med supplerende paneler med parfumeallergener, f.eks. de 26 deklarationspligtige parfumestoffer (hvis de tilsættes til kosmetiske produkter, vaske- og rengøringsmidler over en vis grænse) i EU (Tabel 3) og/eller æteriske olier. Testning med kosmetiske leave-on-produkter er også anbefalelsesværdigt, hvorimod wash-off-produkter bør undgås.

Gummikemikalier

Når man taler om gummikemikalier, menes såkaldte acceleratorer, som binder gummiforbindelserne sammen. Kemisk drejer det sig om thiuramforbindelser, carbamater eller mercaptobenzothiazoler. I basisserien testes der med thiuram-mix og mercapto-mix. Thiuramer anvendes i produktion af naturgummi og syntetisk gummi. Ud over at mixen detekterer kontaktallergi for thiuramer, så fanger den også hovedparten af sensibiliseringerne for de nært beslægtede dithiocarbamater [4]. Sidstnævnte gruppe af dithiocarbamater har i høj grad erstattet thiuramer i gummihandskeproduktionen [25]. I tillæg hertil bør der testes med 1,3-diphenylguanidin, som er indeholdt i carba-mix og har både sensibiliserende og irritative egenskaber [4]. For at øge den diagnostiske sensitivitet anbefales også testning med patientens egen ubrugte handske(r) (ret og vrang) og andre afklip af mistænkte gummiprodukter sammen med en udvidet gummikemikalieserie så vidt muligt. Ved positive lappeprøvereaktioner for gummiacceleratorer skal patienten anbefales og vejledes i fremadrettet brug af acceleratorfrie nitrilhandsker og/eller polyvinylchloridhandsker afhængig af eksponering. Patienten skal informeres om, at alle latexhandsker som udgangspunkt også indeholder gummiacceleratorer. I 2023/2024 er der publiceret kasuistikker og opgørelser, som desværre har vist, at medicinske handsker mærket som acceleratorfri indeholdt flere kendte gummiacceleratorer, heriblandt dithiocarbamater [26, 27]. Krydskontaminering kunne ikke udelukkes ved produktionsfaciliteterne. Der er også fundet et enkelt nyt gummiallergen, 2-cyanoethyldimethyldithiocarbamat, i både acceleratorfrie handsker og konventionelle nitrilhandsker [14].

Metaller

I basisserien testes der med de tre hyppigste metaller, nikkel, kobolt og krom, som giver anledning til kontaktallergi. Anvendelsesområderne for metaller er utallige (smykker, spænder, briller, mobiltelefoner, værktøj, læder m.v.) og i nogle tilfælde endda overraskende og mindre belyste. Én af disse områder er i tatoveringer, som er blevet stadig mere almindelige. Kviksølv, kobolt og krom gav i 1950’erne anledning til kontaktallergiske tatoveringsreaktioner [28]. I de senere år har organiske farvestoffer dog i stor udstrækning erstattet de metalderiverede farver. Der foreligger dog flere nyere oversigtsartikler og kasuistiske beskrivelser af tatoveringsreaktioner over for kobolt og nikkel. Kobolt er en kendt komponent i mange blå pigmenter, og nikkel er blevet forbundet med rødt og grønt tatoveringspigment [29, 30]. I en dansk rapport fra 2017 omhandlende allergi og tatoveringer blev det konkluderet, at nikkel ikke er en bestanddel i den organiske farve, men at der kan være tale om en forurening under selve produktionen. Der er aldrig undersøgt, om nikkel, kobolt og krom frigøres fra tatoveringsnålen under selve tatoveringsproceduren [28].

Konklusion

Udredning for kontaktallergi kræver en relevant lappetestning, hvilket stiller krav til hudlægens løbende opdatering af viden om kontaktallergener og nye anvendelsesområder for allerede kendte allergener. Gennemgang af indholdsdeklarationer og sikkerhedsdatablade for produkter er som udgangspunkt nødvendigt i arbejdsrelaterede sager for at sikre adækvat testning. I visse tilfælde er det også nødvendigt med kontakt til producenter. Simpel udredning kan foregå i speciallægepraksis, men ved behov for udvidet testning i både privat og arbejdsmæssig sammenhæng anbefales det, at udredningen sker på højt specialiseret afsnit på hudafdeling, hvor viden og en multidisciplinær tilgang med kemiker/laboratoriefaciliteter samt arbejdsmedicin er mulig.