Kontinuerlig glukosemonitorering af patienter med type 1- og type 2-diabetes i dialysebehandling

Kontinuerlig glukosemonitorering (CGM) blev godkendt i 1999 af U.S. Food and Drug Administration og vinder stigende udbredelse i glukosemonitorering ved diabetes. Endnu er erfaringerne med CGM hos patienter i dialyse dog begrænset i både klinisk og forskningsmæssig henseende. I denne artikel vil vi diskutere brugen af CGM hos patienter i hhv. hæmodialyse (HD) og peritonealdialyse (PD) baseret på en systematisk MEDLINE-søgning af relevant litteratur samt nationale og internationale retningslinjer.

For HD- og PD-grupperne er der usikkerhed omkring fortolkningen af glykeret hæmoglobin A1c (HbA_1c)-niveauet, og blandt andet på den baggrund har CGM potentiale til at forbedre den glykæmiske kontrol. HbA_1c-niveauet benyttes hos patienter med diabetes til monitorering af middelværdien af blodglukose i de seneste 3-4 måneder. Ved type 2-diabetes anbefales 2-4 målinger af HbA_1c-niveauet årligt [1], hvorimod patienter med type 1-diabetes oftest får kontrolleret HbA_1c-niveauet 3-4 gange om året tilpasset det individuelle behov [2]. Klinisk er HbA_1c den mest anvendte glykæmiske markør og har historisk, sammen med kapillærmålinger, udgjort grundlaget for monitorering af glukoseniveauet hos patienter med diabetes. Studier af patienter med diabetes og dialysekrævende nyresvigt har imidlertid vist, at man ved benyttelsen af HbA_1c-niveauet formentlig underestimerer middelværdien af blodglukose. Bedst undersøgt er gruppen af patienter med type 2-diabetes i HD, hvor HbA_1c-niveauet er valideret mod middelværdien af interstitiel glukose målt ved CGM [3-5]. Disse studier har vist, at middelblodglukoseværdien estimeret fra HbA_1c er lavere end middelværdien af interstitiel glukose målt ved CGM [3-5]. Hos patienter med diabetes i PD er evidensen for brugen af HbA_1c-niveauet mere sparsom og ikke entydig [6, 7]. Disse studier har få inkluderede patienter og antal dage med CGM-målinger, hvilket besværliggør vurderingen af validiteten ved måling af HbA_1c-niveauet hos patienter i PD.

Referenceværdierne for HbA_1c-niveauet og korrelationen til blodglukosekoncentrationen er fastlagt hos patienter uden svær nyrepåvirkning og med normal erytrocytlevetid på ca. 120 dage. Hos patienter i HD og PD er erytrocytlevetiden fundet at være nedsat, hvilket bidrager til et øget behov for behandling med erytropoiesestimulerende midler (ESA) [8]. Årsagen til et falsk lavt HbA_1c-niveau er formentlig, at ESA-behandling og jerninfusion medfører øget tilførsel af nye ikkeglykerede erytrocytter til cirkulationen. Yderligere vil den reducerede erytrocytlevetid medføre en reduktion i den tid erytrocytterne kan glykosyleres, hvilket også kan tænkes at påvirke HbA_1c-niveauet[9].

Usikkerheden omkring tolkning af middelblodglukoseværdien målt ved HbA_1c hos patienter med diabetes i HD og PD medfører et ønske om alternative metoder til monitorering af glukoseniveauet hos denne patientgruppe.

GENERELT OM KONTINUERLIG GLUKOSEMONITORERING OG SAMMENLIGNING AF KONTINUERLIG GLUKOSEMONITORERING-MODELLER

CGM måler interstitiel glukose, som i løbet af 5-15 minutter ekvilibrerer med blodglukosekoncentrationen, hvilket bevirker, at CGM-resultaterne indirekte er et udtryk for patientens blodglukoseniveau. Glukoseværdierne måles med en enzymatisk sensor i alle modeller fraset Eversense XL, som benytter fluorescerende lys. Afhængigt af CGM-modellen måles sensorglukose hvert 5.-15. minut i en periode på 7-180 dage.

CGM-modeller opdeles i to typer: blindede og åbne. Den blindede type aflæses af klinikeren, og brugeren kan ikke se resultaterne, mens de opsamles. Denne type er velegnet til forskning og statusvurdering, da resultaterne ikke kan påvirke patientens adfærd mht. kost eller antidiabetisk behandling. De blindede modeller omfatter iPro2 og Envision Pro (Figur 1), og derudover kan Dexcom G6 blindes. De øvrige CGM-modeller er åbne, hvilket vil sige, at de tillader brugeren løbende at aflæse glukoseværdierne. De åbne CGM-modeller underinddeles i realtid-CGM (rtCGM) og intermittently viewed CGM (iCGM). rtCGM transmitterer automatisk sensorglukoseværdier til en modtager, og dette muliggør en konstant overvågning af sensorglukose og en trendpil, der indikerer, om sensorglukoseværdien er stigende eller faldende. Desuden kan rtCGM også give advarselsalarm i tilfælde af hypo- eller hyperglykæmi. Nuværende modeller, der muliggør en realtidsfunktion, er Dexcom G6, Guardian Connect og Eversense XL. iCGM omfatter modellen FreeStyle Libre, som viser en aktuel glukosemåling samt de forrige otte timers målinger.

Der findes seks markedsførte CGM-modeller, alle med forskellige styrker og svagheder (Tabel 1) [10-16]. Der findes på nuværende tidspunkt fire modeller, der er godkendt til brug hos patienter i HD og PD (Ipro2, Envision Pro, Guardian Connect og Eversense XL). For de øvrige modeller (Dexcom G6 og FreeStyle Libre) tages der forbehold for, at de ikke er valideret hos dialysepopulationen. For at kunne sammenligne nøjagtigheden af de forskellige systemer benyttes gennemsnitlig absolut relativ forskel (MARD). MARD udregnes som den gennemsnitlige forskel mellem blodglukoseværdier og CGM-værdier. En lav procentsats afspejler derfor en øget nøjagtighed af CGM-værdierne. Det gælder for alle systemer, at MARD er højest ved de laveste blodglukoseværdier, hvorfor det med systemerne er en smule mere usikkert at detektere hypoglykæmi end hyperglykæmi.

KLINISK BRUG AF KONTINUERLIG GLUKOSEMONITORERING

I de danske guidelines anbefales anvendelse af CGM til alle, der har type 1-diabetes og ønsker daglig brug. Det er dog fortsat svært at få bevilliget en CGM, som i visse tilfælde skal betales af kommunen og i andre af regionen. Ved type 2-diabetes anbefales CGM til periodisk brug ved behov for justering af antidiabetisk behandling ved dysregulering [17]. Særlige indikationer er asymptomatisk eller svær hypoglykæmi, behov for integration med insulinpumpe og problemer ved fingerprik, men der kan være andre indikationer i regionale retningslinjer [17]. Dialysebehandling for patienter med type 2-diabetes er ikke angivet som en særskilt indikation for brugen af CGM.

CGM måler sensorglukoseværdier i monitoreringsperioden og derudover beregnes også den glykæmiske variabilitet (risiko for hypo- eller hyperglykæmi) samt tidsfordelingen i hypo-, normo- eller hyperglykæmiske niveauer (Figur 2). Historisk har CGM-målinger været rapporteret meget forskelligt. I 2019 blev der publiceret en international guideline for analyse og behandlingsmål ud fra CGM (Tabel 2) [18]. Ved måling med CGM anbefales mindst 14 dage med målinger 70% af tiden, da dette er påvist at korrelere til middelværdien af HbA_1c[18]. Et væsentligt indeksmål er tid i niveau, som er den procentuelle tid, hvor sensorglukoseniveauet ligger på 3,9-10,0 mmol/l (standardindstillingen). Begrebet beskriver den tid, hvor personen har været i et optimalt glukoseniveau. Tilsvarende beskriver tid over niveau og tid under niveau den procentuelle tid, hvor sensorglukoseniveauet har ligget hhv. over og under normalområdet. For patienter med type 1- og type 2-diabetes og kronisk nyrepåvirkning er anbefalingen, at 50% bør være i tid i niveau, < 1% i tid under niveau, og for tid over niveau bør der maksimalt være 50% 10,0 mmol/l og 10% over 13,9 mmol/l [18]. Denne anbefaling omfatter dog ikke specifikt patienter i dialyse, og anbefalingerne for denne patientgruppe vedrørende tid over, under og i niveau er derfor uafklaret. CGM muliggør desuden vurdering af glukoseniveauet om natten, hvor det traditionelt har været svært at identificere hypoglykæmi. Glukosevariabilitet udtrykker fluktuationer i sensorglukoseværdier og beskrives med indeksmålene standarddeviation (SD) og variationskoefficient (CV). CV udregnes ved at dividere SD med middelværdien af sensorglukoseværdierne og et CV ≥ 36% definerer en øget risiko for hypoglykæmi. Hvilken betydning glykæmisk variabilitet har på overlevelse og risiko for senkomplikationer ved diabetes er endnu uafklaret for patienter både med og uden nyresvigt [19]. af glukoseniveauet om natten, hvor det traditionelt har været svært at identificere hypoglykæmi. Glukosevariabilitet udtrykker fluktuationer i sensorglukoseværdier og beskrives med indeksmålene standarddeviation (SD) og variationskoefficient (CV). CV udregnes ved at dividere SD med middelværdien af sensorglukoseværdierne og et CV ≥ 36% definerer en øget risiko for hypoglykæmi. Hvilken betydning glykæmisk variabilitet har på overlevelse og risiko for senkomplikationer ved diabetes er endnu uafklaret for patienter både med og uden nyresvigt [19].

For gruppen af patienter i HD er det beskrevet, at blodglukoseniveauet er lavere på dialysedage end på ikkedialysedage [20-22]. Ved brug af CGM kan middelsensorglukoseværdien vurderes særskilt på dialysedage og ikkedialysedage, hvilket muliggør en differentieret antidiabetisk behandling.

DISKUSSION

Måling af HbA_1c-niveauet er den mest udbredte metode til glykæmisk monitorering af patienter, der har diabetes og er i HD og PD, selvom der, særligt for gruppen af patienter i HD, foreligger nogen evidens for, at HbA_1c-niveauet er en usikker markør [3-5]. Ved brug af CGM hos patienter i dialyse undgås de fejlkilder, der påvirker HbA_1c-niveauet,og CGM kan derfor give en mere præcis vurdering af middelblodglukosekoncentrationen. Desuden kan uerkendt hypoglykæmi identificeres, og dermed kan den antidiabetiske behandling justeres på et mere kvalificeret grundlag.

Det er veldokumenteret, at stram glykæmisk kontrol forsinker progressionen af mikrovaskulære senkomplikationer hos patienter med diabetes, men man ved også, at stram glykæmisk kontrol øger risikoen for hypoglykæmi [23]. I ACCORD-studiet fik patienter med type 2-diabetes og kardielle risikofaktorer enten intensiv glykæmisk kontrol (HbA_1c < 42 mmol/mol (6%)) eller standardbehandling (HbA_1c på 53-62 mmol/mol (7,0-7,9%)) [24]. Intensiv glykæmisk kontrol var associeret med en øget mortalitet. På baggrund af disse fund og fordi der er en øget incidens af hypoglykæmi hos patienter i dialyse anbefales det i de internationale nefrologiske guidelines fra 2012, at HbA_1c-niveauet bør være mindst 53 mmol/mol (7%) for patienter med diabetes og dialysekrævende nyresvigt [25]. I seneste guidelines fra Kidney Disease Improving Global Outcomes fremhæves CGM som en mulighed for patienter i dialyse, hvor validiteten af HbA1c-niveauet er lav [26].

Evidensen for brug af CGM hos patienter i dialyse er meget begrænset. Resultaterne af to mindre studier har indikeret en positiv effekt af CGM hos patienter i HD. I studiet af Képénékian et al bar deltagerne en rtCGM i ca. to dage (n = 28, followup efter tre måneder) [27], og i studiet af Joubert et al blev iCGM brugt i fem dage (n = 15, followup efter seks uger) [28]. Resultaterne, som var blevet målt med CGM, blev i begge studier vurderet af en endokrinolog mhp. justering i den antidiabetiske behandling. Ved opfølgning i studiet af Képénékian et al var HbA_1c reduceret fra 68 ± 11 mmol/mol til 60 ± 11 mmol/mol (8,4% ± 1,0% til 7,6% ± 1,0%) og fra 51 ± 11 mmol/mol til 47 ± 11 mmol/mol (6,9% ± 1,5% til 6,5% ± 1,5%) i studiet af Joubert et al. Den forbedrede glykæmiske kontrol medførte ikke en øget incidens af hypoglykæmi vurderet ved CGM [27, 28]. Effekten af CGM på glykæmisk kontrol er bedre undersøgt hos nyreraske personer med diabetes, hvor et observationsstudie (n = 1.365) med daglig brug af FreeStyle Libre i 12 måneder medførte en reduktion i HbA_1c fra 64 mmol/mol (8%) ved baseline til 60 mmol/mol (7,6%) efter 12 måneders opfølgning [29].
Ved brug af CGM til dialysepopulationen vil der være praktiske aspekter, som kan være en hindring, særligt for de mest svækkede patienter i dialyse. Nogle modeller kræver daglige kapillærmålinger mhp. kalibrering af CGM-systemet, hvilket kan være en udfordring for nogle patienter. Ligeledes vil daglig brug kræve selvstændig håndtering af systemet. Alternativt kan CGM af den blindede type benyttes periodisk under vejledning af dialysepersonale og f.eks. være en del af den rutinemæssige statusvurdering, som de fleste patienter i HD får foretaget flere gange årligt. En tilsvarende model kunne benyttes til patienter i PD.

CGM er en teknologi i hastig fremgang til glykæmisk monitorering. CGM har en række fordele frem for måling af HbA_1c-niveauet, men også nogle begrænsninger, som primært er relateret til udgiftsniveauet og udfordringer for svækkede patienter med at betjene CGM. Formentlig bliver CGM-modellerne billigere med tiden, ligesom brugervenlighed og målenøjagtighed forbedres. CGM til glykæmisk kontrol kan være et alternativ til måling af HbA_1c-niveauet for patienter i dialyse, hvor HbA_1c-niveauet kan være upræcist.

KORRESPONDANCE: Tobias Bomholt. E-mail: tobias.bomholt@regionh.dk
ANTAGET: 27. maj 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 3. august 2020
INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk