Kontrol og behandling af hiv-associeret lipodystrofisyndrom og relaterede metaboliske komplikationer

Højaktiv antiretroviral terapi (HAART) har markant reduceret mortaliteten og morbiditeten hos hiv-positive patienter. Imidlertid er der parallelt med introduktionen af HAART rapporteret om ændret fedtfordeling og et stigende antal metaboliske komplikationer. Et panel nedsat af Det Internationale AIDS-samfund, USA, har netop udgivet rekommandationer for vurdering, monitorering og behandling af hiv-patienter med metaboliske komplikationer [1]. Rekommandatio-nerne hviler på publicerede og upublicerede studier og abstrakter præsenteret på kongresser og møder fra 1997 til 2002. Denne statusartikel er baseret på ovennævnte artikel og en litteraturgennemgang af peer-reviewede artikler.

Baggrund

Hos patienter i HAART, hvori indgår proteasehæmmer (PI), ses nu i modsætning til før introduktion af HAART ofte nedsat glukosetolerance og insulinfølsomhed, men sjældent forhøjet fasteblodglukose. Brug af PI i HAART har endvidere sammenfald med øget plasmatriglycerid (TG) og øget low density lipoprotein (LDL)-kolesterol, afhængig af hvilken PI der bruges. High density lipoprotein (HDL)-kolesterol viser ingen ændringer, der er sammenfaldende med PI.

Asymptomatisk hyperlaktatæmi (P-laktat > 2 mM) ses hos 8-21% af hiv-patienterne i nukleosid-reverse transkriptase-hæmmer (NRTI)-behandling, mens symptomatisk hyperlaktatæmi og laktatacidose er sjælden (ca. 2% og < 1%).

Hiv-associeret lipodystrofi (HALS) er karakteriseret ved en række abnormiteter i fedtdistributionen og er beskrevet med en vekslende prævalens på 8-84% hos hiv-patienter, der modtager HAART.

Der er rapporteret om en sammenhæng mellem HALS og såvel PI som NRTI.

Monitorering

Det anbefales at måle fasteblodglukose før og efter opstart af moderne antiretroviral behandling (3-6 måneder efter start og herefter årligt). Ved kendte risikofaktorer for type 2-diabetes mellitus (DM) kan man endvidere foretage oral glukosebelastning. Rutinemæssig måling af fasteinsulin og C-peptid kan ikke anbefales. DM og nedsat glukosetolerance defineres som for hiv-negative patienter.

Det anbefales at måle lipidstatus i form af faste-TG, totalkolesterol, HDL-kolesterol og LDL-kolesterol før påbegyndelse af HAART, efter 3-6 måneder og herefter mindst en gang årligt samt ved skift i antiretroviral terapi. Hyppigere kontrol tilrådes ved forhøjede værdier, eller hvis man initierer en lipidsænkende behandling efter gængse retningslinjer.

Man kan ikke anbefale rutinemonitorering af laktat ved hver ambulant kontrol, idet den positive prædiktive værdi af forhøjet plasmalaktat er lav. Patienter med laktatacidose har (næsten) altid kliniske tegn herpå, hvorfor laktatscreening næppe er omkostningseffektiv hos HAART-behandlede hiv-patienter. Kontrol af laktat bør foretages hos patienter før start af HAART samt hos patienter, som har symptomer og kliniske eller parakliniske fund, der er forenelige med laktatacidose.

Indtil årtusindskiftet havde hverken billeddiagnostiske metoder (CT, MR og DEXA), bioimpedans, UL eller antropometri endnu vist tilstrækkelig sensitivitet, specificitet eller prædiktiv værdi til at kunne anbefales til monitorering, formentlig betinget af en manglende konsensus om diagnostiske krite-rier samt et publikationsbias, hvor man de første år har fokuseret meget på PI som årsag til den ændrede fedtfordeling. I det netop publicerede LD Case Definition Study [2] og endnu upublicerede data anbefaler man objektivisering i form af billeddiagnostisk monitorering. Metodevalg og monitoreringshyppighed vil afhænge af lokale forhold. Vi foreslår på baggrund af litteraturgennemgang og egne data, at man inddrager DEXA-helkropsskanninger ved diagnosetidspunkt, ved start af HAART og herefter en gang årligt (Tabel 1 ).

Behandling

Har patienten nedsat glukosetolerance, DM eller er familiært disponeret, kan man overveje at undgå PI og substituere med NRTI som abacavir eller non-nukleosidrevers transkriptasehæmmer (NNRTI), da disse i studier har vist sig at kunne øge insulinfølsomhed [3, 4]. Hvis kriterierne for DM er opfyldt, skal de sædvanlige retningslinjer for behandling af denne sygdom følges. I små studier af hiv-positive i HAART, har metformin haft en gunstig effekt på insulinfølsomhed, livvidde, blodtryk og kardiovaskulær risiko [5].

Indtil data angående langtidsvirkningerne af ændringerne i lipidniveau hos hiv-positive foreligger, må ændringer i lipidprofil vurderes sammen med andre kardiovaskulære risikofaktorer. Beslutning om intervention må baseres på den enkelte patients hiv-prognose og kardiovaskulære risiko. National Cholesterol Education Program (NCEP) III guidelines (http:// www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/index.htm) kan benyttes til identificering af risikopatienter. Hos patienter med kardiovaskulære risikofaktorer kan man overveje at undgå PI som initial behandling. Ved abnorm lipidstatus anbefales livsstilsændringer. Hos patienter, hvor dette ikke har effekt eller er relevant, kan medikamentel behandling initieres. Ved forhøjet triglycerid anbefales opstart af fibrater. Ved forhøjet LDL-kolesterol anbefales det at forsøge med statinerne pravastatin eller atorvastin, idet interaktioner med PI-præparater (særlig ritonavir og saquinavir) skal iagttages.

Samtidig behandling med statinerne simvastatin eller lovastatin og en PI er kontraindiceret. Behandling med ritonavir/ saquinavir øger plasmasimvastatin tredivefold.

Ved laktatacidose, laktat > 10 mmol/l eller symptomer ved et signifikant forhøjet laktat anbefales pausering af antiretroviral behandling. Kombinationsbehandling med NNRTI og PI kan genoptages efter normalisering af laktat. Behandling med anden NRTI under tæt monitorering af laktat kan ligeledes overvejes. Hos symptomatiske patienter, der har kun let forhøjet laktat og er i behandling med NRTI, kan behandlingen fortsættes under jævnlig monitorering af laktat. Behandling af fedtdistributionsabnormiteter har endnu ikke vist noget gennembrud, til trods for at en række terapeutiske tiltag har været forsøgt. Her skal kort redegøres for de konklusioner, der kan drages ud fra gennemførte og igangværende undersøgelser af behandling af lipodystrofi hos hiv-patienter.

1. Motion: Moderat aerob og statisk træning tolereres af hiv-patienter uden at influere på den virale kontrol. I et pilotstudie har man vist, at HALS-patienter med trunkal fedt-akkumulation reducerer dette fedtdepot efter gennemførelse af et kombineret aerobt og statisk træningsprogram.

2. Diæt: Reduceret indtag af mættede fedtsyrer, simple kulhydrater og alkohol kan forsøges, men evidens for effekt på lipodystrofi savnes.

3. Glitazone r: Rosiglitazon er i et mindre studie vist at øge den subkutane fedtmasse og reducere den viscerale fedtmasse hos HALS-patienter [6]. Dette har dog ikke kunnet eftervises i et randomiseret studie [7]. Større studier er undervejs.

4. Metformin: I studier har man vist at metformin har en positiv effekt på glukosemetabolismen, men reducerer mængden af fedtvæv og forværrer subkutan perifer lipoatrofi hos HALS-patienter [5].

5. Testosteron: Hos hiv-negative, abdominalt obese mænd med nedsat plasmatestosteron og insulinresistens har testosteronbehandling forbedret insulins virkning formodentlig medieret via en reduktion af visceral abdominal fedtmasse. Før HAART sås der nedsat androgenniveau hos hiv-positive mænd, men efter introduktion af HAART er det vist, at plasmatestosteron generelt er normaliseret [8]. Indtil dato er der ikke fremkommet data vedrørende behandling med testosteron af lipodystrofi hos HALS-patienter.

6. Væksthormon: Væksthormonbehandling i høj dosering har vist sig at kunne reducere abdominalfedme, men giver svære bivirkninger og kan derfor ikke i de anvendte doser anbefales til behandling af lipodystrofi [9]. Der er igangværende studier med væksthormon i lavere dosering.

7. Ændring af antiretroviral terapi: Perifert lipoatrofiske hiv-patienter er rapporteret at have en lille objektiv bedring efter substitution af stavudin (NRTI) eller zidovudin (NRTI) med det potentielt mindre mitokondrietoksiske NRTI, ab-acavir, selv om effekten ikke var klinisk signifikant [10]. Derimod synes substitution af PI med NRTI eller NNRTI ikke at reducere fedtakkumulationen.

Konklusion

Først inden for de seneste er år er metaboliske komplikationer ved antiretroviral behandling blevet erkendt som et klinisk problem. Med baggrund i nye data foreslås en algoritme til monitorering af hiv-positive patienter. Under behørig hensyntagen til den enkelte patients prognose, kan behandling af metaboliske komplikationer initieres sideløbende med monitorering. Ud over behandling af diabetes mellitus efter sædvanlige retningslinjer samt af hyperlipidæmi med lipidreducerende midler er der imidlertid endnu ikke evidens for betydelige behandlingstiltag. Der er et uændret stort behov for stu-dier, hvor man prospektivt belyser HALS og de med HALS og HAART relaterede metaboliske komplikationer.

Birgitte Rønde Hansen , Infektionsmedicinsk Afdeling 144, H:S Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre.

E-mail: brhansen@dadlnet.dk

Antaget den 31. juli 2003.

H:S Hvidovre Hospital, Infektionsmedicinsk Afdeling og Endokrinologisk Klinik.

Ovenstående artikel bygger på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens ti numre. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.