Koronararteriecalciumscore ved hjertecomputertomografi øger den prognostiske information hos udvalgte personer

Hjerte-kar-sygdom er den hyppigste dødsårsag i de vestlige lande. Konventionel risikoevaluering af asymptomatiske individer er desværre upræcis, hvorfor der er behov for bedre redskaber til at opspore personer, der vil have gavn af en intensiveret forebyggende indsats. Koronararteriecalciumscore (CACS) målt med multi-slice computertomografi bidrager væsentligt til risikostratificering specielt hos personer, der bedømt med konventionel risikoanalyse vurderes at have intermediær risiko. En CACS-guidet præventiv interventionsstrategi synes at være attraktiv med henblik på at reducere dødelighed som følge af koronarsygdom.

I 2008 døde ca. 15.500 danskere som følge af hjerte-kar-sygdom (CVD), heraf hovedparten ca. 5.500 af iskæmisk hjertesygdom (IHD). Hovedårsagen til CVD er åreforkalkning, der rammer ca. to tredjedele af de ca. 320.000 danskere med CVD. De klassiske risikofaktorer for udvikling af åreforkalkning er velkendte: arvelig disposition, forhøjet kolesterolniveau og blodtryk, rygning, diabetes, overvægt, manglende fysisk aktivitet, køn og alder. Disse faktorer inddrages ved kardiovaskulær risikovurdering af raske individer og indgår i daglig praksis i de evalueringssystemer, som er til rådighed, såsom Framingham Risk Score (FRS) [1] i USA og Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) [2] i Danmark. Med disse systemer kan et individs tiårsrisiko for koronare hændelser estimeres, og følgende kan det vurderes, om primær profylakse i form af livsstilsændring eller medicinsk behandling af hyperkolesterolæmi og/eller hypertension er nødvendig. Denne type risikostratificering er vigtig, men desværre upræcis og efterlader en stor gruppe mennesker med intermediær risiko, hvor valget mellem behandling/ingen behandling ikke er helt entydigt [3]. Mere effektiv vurdering af den koronare risiko må formodes at kunne forbedre prognosticering, omkostningseffektivitet og sikkerhed ved primær profylakse.

Fund af forkalkninger i koronararterierne med lavdosis computertomografi (CT) dokumenterer tilstedeværelsen af subklinisk IHD. Målingen udføres ved såkaldt koronararteriecalciumscore (CACS), og anvendelsen viser lovende resultater i forhold til at opspore asymptomatiske personer, der er i høj risiko for fremtidige koronare hændelser, tilsyneladende uafhængigt af traditionelle risikofaktorer - CACS som supplement til konventionel risikoanalyse kunne være skridtet på vejen imod forbedret prognosticering. Denne artikel har til formål at belyse vor nuværende viden om CACS.

METODE

Litteraturen er søgt via PubMed og Cochrane Library samt ved gennemlæsning af referencer. Alle inkluderede artikler er engelsksprogede og er fundet med søgeordene: coronary artery calcium score, CACS og cor-onary atherosclerosis. Gennemgangen og konklusionen bygger på en kvalitativ analyse af artiklerne, heriblandt flere nyere oversigtsartikler, europæiske og amerikanske rekommandationer samt ni større kliniske studier.

ATEROSKLEROSE OG VASKULÆR KALCIFIKATION

Aterosklerotiske læsioner oprinder fra karvæggens intimalag og inddeles histopatologisk i henhold til American Heart Associations (AHA) klassifikation i type I-VI efter naturhistorie og stigende sværhedsgrad [4]. Type I-III domineres af fortykket intimalag (I), makrofagsvampeceller (II) og lipid i små spredte aflejringer (III). Avancerede læsioner (type IV-VI) domineres af lipidkernedannelse (IV), fibrøst væv (Va) og/eller forkalkning (Vb) og ultimativt erosion og ruptur med trombose (VI). Mönckebergs sklerose, som ses ved diabetes og kronisk nefropati, menes at være et udviklingsstadie, der er sidestillet med type Vb [5]. Type IV og V er såkaldte vulnerable læsioner og kan udvikles til den komplicerede læsion, type VI. Klinisk giver type IV-VI anledning til akut koronart syndrom.

Ustabil angina pectoris, non-ST-elevations-myokardieinfarkt, ST-elevations-myokardieinfarkt og pludselig hjertedød kan således betragtes som et kontinuum af kliniske hændelser med samme tilgrundliggende cellulære og histopatologiske mekanismer [6].

Aterosklerotiske læsioner vokser oftest således, at de som følge af flowlimiterende stenose først giver symptomer, når aterosklerosen er svært udbredt. Ikke desto mindre er ikkestenoserende læsioner tilsyneladende oftere udgangspunkt for vulnerable plaques, som kan være sæde for akut koronartrombose [7-9].

Ved CACS-skanning visualiseres forkalkninger i koronararteriernes væg - såvel i den luminale del som i media. Forkalkningerne består af hydroxyapatit, der er dannet på grund af komplicerede processer i glat muskel-celler, der med apoptose og mineralisation undergår en knogledannelseslignende udvikling [10-12]. Oxidativt stress, højt fosfatniveau, parathyroideahormon, D-vitamin og tab af mineralisations-inhibitorer spiller en rolle for udviklingen [13]. Det er en universel proces med prædilektionssteder i koronararterierne og den distale del af aorta [14]. CACS giver et skøn over et individs totale koronare plaquebyrde, hvorimod tilstedeværelsen af koronarstenose ikke kan vurderes ved undersøgelsen [9, 15].

MÅLING AF KORONARARTERIECALCIUMSCORE

Oprindeligt blev CACS foretaget med såkaldt elektron-beam -CT (EBCT), en ældre skannertype, der ikke længere anvendes på europæiske hospitaler. Størsteparten af vor viden om den diagnostiske værdi af CACS er baseret på målinger udført med EBCT [16-23].

I Danmark udføres CACS ofte i forbindelse med hjerte-CT-angiografi. Skanningen foretages uden kontrast med 1-2 roterende røntgenrør og mange detektorer (op til 320), såkaldt multidetektor-CT (MDCT), og udnytter de nyeste skanneres høje temporale og spatiale opløsning samt ekg-synkronisering. Der er fundet god overensstemmelse mellem EBCT og MDCT [24]. Billedkvaliteten afhænger af puls og body mass index (BMI) - jo lavere puls og BMI des bedre (Figur 1 ). Ligeledes afhænger CACS-resultatets pålidelighed af pulsen - CACS-målingen er temmelig konstant op til en frekvens på ca. 60 slag/minut, hvorefter den stiger eller falder afhængig af metode og billedsnitstykkelse [25]. Undersøgelsen tager ca. fem minutter, og den efterfølgende billedanalyse tager typisk 3-5 minutter. CACS er ikke en diagnoserelateret gruppe (DRG) og har således alene ingen DRG-takst, men til sammenligning koster en CACS i Norge ca. 900 NOK (ca. 850 DKK). Med de skannere og de forberedelsesprocedurer, de r findes i Danmark, gives der ved CACS typisk 0,5-3 mSv, men stråledosis varierer afhængig af skannertype og stiger ved høj puls og høj BMI [26]. Til sammenligning er den årlige middeldosis pr. dansker som følge af baggrundsstråling ca. 3 mSv if. Statens Institut for Strålehygiejne.

Der er udviklet forskellige metoder til bestemmelse af CACS, herunder Agatston, volumen- og massescore. Generelt for dem alle er, at forkalkninger er defineret som voxels med CT-densitet > 130 Houns-field Units (HU).

Agatstonscore var den første metode, der blev udviklet til CACS. Det er en dimensionsløs parameter beregnet ved, at arealet af forkalkninger på CT-billederne med snittykkelse på 3 mm opmåles og multipliceres med en variabel faktor afhængig af den maksimale HU-værdi [27].

Ved volumenscore (mm3 ) multipliceres arealet af forkalkninger med én voxel's volumen for alle snit [28]. Målingen er uafhængig af snittykkelse og overlappende rekonstruktionsmetoder, men afhængig af forkalkningens densitet. Volumenscore er ikke et direkte udtryk for en læsions volumen, idet eksempelvis et lille plaque med meget kalk kan få samme score som et stort plaque med lidt kalk [29].

Ved massescore (mg) bestemmes den absolutte mængde kalk i en læsion [30]. Ved korrekt kalibrering viser massescore den største præcision og laveste variabilitet af de tre metoder og er således den mest pålidelige målemetode [31]. Endnu baseres de fleste kliniske studier på Agatstonscore, men i fremtiden vil massescore formentlig blive brugt.

Præcise resultater og høj reproducerbarhed af CACS har stor betydning for metodens anvendelighed. Den mediane interskanvariabilitet med MDCT er rapporteret at være 12,4% for Agatstonscore, 10,2% for volumenscore og 7,9% for massescore [31].

KARDIOVASKULÆR RISIKOVURDERING MED KORONARARTERIECALCIUMSCORE

Forkalkninger i koronararterierne ses med stigende prævalens og sværhedsgrad med alderen og ca. ti år tidligere hos mænd end hos kvinder [32, 33] (Figur 2 A + B).

The National Cholesterol Education Program (NCEP), Adult Treatment Panel III, USA, udsendte i 2002 deres rapport om kardiovaskulær risikovurdering [34]. I denne rapport konkluderede man, at der var videnskabeligt grundlag for måling af CACS hos nøje udvalgte personer med multiple risikofaktorer og indikation for intensiveret statinbehandling ved høj CACS, dvs. > 75-percentilen for alder og køn. Til grund for udmeldingen fra NCEP lå blandt andet konklusionen fra American College of Cardiology Foundation (ACCF)/AHA's rapport [35] fra 2000. Siden hen er der publiceret flere større studier, hvor man har understreget værdien af CACS som supplement til konventionel risikoanalyse. Alle disse studier blev udført med EBCT-teknik og Agatstonscoremeto-den (Tabel 1 ).

Kondos et al [16] undersøgte i et retrospektivt studie 5.635 asymptomatiske midaldrende personer, der fortrinsvis var i lavintermediær risiko bedømt ved FRS. Personerne blev fulgt i 37 (± 13) måneder for at vurdere associationen mellem CACS og koronare hændelser. Hos mænd blev der observeret en relativ risiko (RR) for koronare hændelser på 10,5 (p < 0,001) ved CACS > 0, mens man for personer med diabetes og rygere fandt en RR på henholdsvis 1,98 (p = 0,008) og 1,38 (p = 0,025). Hos kvinder fandt man kun association mellem CACS og koronare hændelser med tilstedeværelse af koronararteriecalcium (RR = 2,6, p = 0,037) og ikke med konventionelle risikofaktorer. Herudover associeredes højere CACS med øget risiko for akut myokardieinfarkt (AMI) og/eller død, således havde mænd med CACS ≥ 170 en RR på 7,24 sammenlignet med mænd med en CACS på 0.

Shaw et al [17] analyserede retrospektivt 10.377 asymptomatiske individer med fem års opfølgning efter CACS. Man fandt øget totalmortalitet proportionalt med CACS, som var en uafhængig risikoprædiktor efter justering for FRS-faktorer (CACS = 11-100, RR = 1,64; CACS = 101-400, RR = 1,74; CACS = 401-1.000, RR = 2,54; CACS > 1.000, RR = 4,03; p < 0,001 for alle værdier sammenlignet med CACS ≤ 10). CACS var FRS overlegen til prognosticering af totalmortalitet, bedømt ved størrelsen af arealet under receiver-operating-characteristic (ROC)-kurven (0,73 vs. 0,67, p < 0,001). Tillæg af CACS til FRS i en multivariabel model forbedrede prognosticeringen af totalmortalitet med forøgelse af arealet under ROC-kurven (0,72 vs. 0,78, p < 0,001).

Budoff et al [18] fandt lignende data for prognosticering med CACS i en undersøgelse af > 25.000 asymptomatiske personer.

Greenland et al [19] sammenlignede FRS og CACS i en prospektiv analyse af 1.461 ældre, asymptomatiske personer, der fortrinsvis var i intermediær-høj risiko. Medianopfølgningstiden var syv år. CACS > 300 øgede signifikant den prognostiske information i forhold til FRS alene i den intermediære gruppe (10-20%) til prædiktion af hjertedød eller AMI. I gruppen øgedes tiårsrisikoen med 3-9% i forhold til ved FRS alene.

I the Saint Francis Heart Study [20], et prospektivt populationsbaseret studie med 5.582 asymptomatiske personer, blev CACS ≥ 100 associeret med øget risiko for hjertedød eller AMI (RR = 9,2 sammenlignet med CACS < 100). Ligeledes var CACS FRS overlegen til prædiktion af koronare hændelser med areal under ROC-kurven på 0,79 vs. 0,69 (p = 0,0006).

Bellasi et al [21] vurderede i en metaanalyse med 6.481 kvinder og 13.697 mænd den prognostiske værdi af CACS til prædiktion af hjertedød eller AMI i forhold til køn. Den prædiktive sammenhæng mellem CACS og koronare hændelser var sammenlignelig for begge køn, og risikostratificeringen var lige god for mænd og kvinder.

I the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) [22], et populationsbaseret studie, indsamledes data og CACS i en multietnisk gruppe af 6.722 mænd og kvinder for at undersøge CACS-prædiktionen (ved EBCT og MDCT) af koronare hændelser på tværs af race og etnicitet. I undersøgelsen indgik amerikanere, hvoraf 38,6% var kaukasider, 27,6% havde afrikansk, 21,9% spansk og 11,9% kinesisk oprindelse. Medianopfølgningstiden var 3,8 år. Man fandt RR = 3,61 ved CACS = 1-100, RR = 7,73 ved CACS = 101-300 og RR = 9,67 ved CACS > 300 sammenlignet med CACS = 0 (p < 0,01 for alle værdier). Arealet under ROC-kurven for prædiktionen af AMI eller hjertedød såvel som enhver koronar hændelse var større efter inkorporering af CACS til standardrisikofaktorerne. Total CACS var en stærk prædiktor, som var standardrisikofaktorer overlegen til prognosticering af fremtidig koronarsygdom i alle fire etniske grupper.

Raggi et al [23] undersøgte den prædiktive værdi af CACS i forskellige aldersgrupper. Man undersøgte 35.388 personer, hvoraf 3.570 var ≥ 70 år. CACS undersøgtes i grupper fra < 40 år, fire deciler fra 40 til 79 år og ≥ 80 år. Stigende CACS associeredes med faldende overlevelse i alle grupper (p < 0,0001). Overlevelsen ved CACS > 400 var 88% og 19% for mænd på henholdsvis < 40 og > 80 år (95% vs. 44% for kvinder) (p < 0,0001). CACS var en uafhængig prognostisk indikator selv hos ældre.

Erbel et al [36] fandt i et studie af CACS hos 4.129 personer en høj grad af reklassifikation i kohorten med intermediær risiko efter FRS og NCEP. »Net-toreklassifikationsforbedringen« (NRI) var 21,7-30,6% i gruppen med intermediær risiko, hvoraf de personer, som blev flyttet til højrisikogruppen, udgjorde henholdsvis 18% korrekt og 4,4% ukorrekt opklassificerede. Dette er i overensstemmelse med MESA [22, 37], hvor NRI var 25%.

DISKUSSION

Der findes flere ikkeinvasive metoder til prognosticering, herunder bedømmelse af intima-media-tykkelsen ved ultralyd, måling af pulsbølgehastighed, ben-arm-blodtryk og højsensitivt C-reaktivt protein, men CACS er den mest lovende.

World Health Organization har opstillet kriterier, der skal være opfyldt for, at screening kan betragtes som formålstjenlig. Sygdommen skal udgøre et betydeligt sundhedsproblem, hvis naturhistorie fra latent til fulminant sygdom forstås i detaljer. Den bør have en genkendelig latent eller tidlig symptomatisk fase. En sikker, acceptabel diagnostisk test skal være til rådighed. Der skal være en accepteret effektiv behandling eller intervention for personer, som har præsygdom eller sygdom, og der skal forefindes faciliteter, hvor behandling kan udføres. Endelig gælder det, at omkostningerne ved case-finding bør være balanceret i forhold til behandlingen som helhed.

Hverken European Society of Cardiology eller Dansk Kardiologisk Selskab har endnu taget stilling til, om og i givet fald i hvilket omfang CACS skal indføres til risikostratificering. Argumenterne imod har blandt andet været manglen på studier, hvor man har evalueret effekten af en CACS-guidet behandlingsstrategi på udfaldet hos patienterne [38]. WHO-kriterierne for screening er ikke opfyldt for CACS, men det samme gør sig gældende for den nuværende anvendelse af FRS og SCORE, som heller ikke er evalueret med hensyn til udfald. Brugen af CACS er understøttet af omfattende dokumentation, og CACS er FRS og SCORE overlegen til prognosticering. Det er derfor blandt andet af danske forskere blevet anført, at man i denne sammenhæng burde foretrække CACS, da denne metode synes at være det stærkeste værktøj [39]. I USA rekommanderer man i ACCF/AHA's seneste rapport [40] CACS til asymptomatiske personer, der er i intermediær risiko (FRS), baseret på sandsynligheden for reklassifikation til øget risikogruppe og indikation for intensiveret profylaktisk behandling. Man finder fornuft i at overveje CACS til personer, der er i lav-intermediær risiko (6-10% tiårsrisiko), og til personer med diabetes (> 40 år) eller familiær disposition til tidlig CVD. Hos personer med lav FRS (< 6% tiårsrisiko) er der ikke indikation for CACS. Personer med høj FRS tilrådes heller ikke CACS, idet de altid bør behandles aggressivt. Ydermere er der endnu ikke belæg for at ekskludere personer med høj FRS fra en given behandling på baggrund af lav CACS [38].

En stor indsats er gjort for at forstå omkostningseffektiviteten ved CACS, men ingen modeller har endnu været tilstrækkelige til at danne grundlag for den medicinske eller politiske beslutningsproces [38]. I erkendelse af dette planlægges der i USA et større, randomiseret studium med henblik på definitivt at belyse den kliniske værdi af en CACS-guidet præventiv interventionsstrategi, og resultaterne af dette studium ventes med spænding.

KONKLUSION

Brugen af CACS til risikovurdering hos personer med intermediær risiko (dvs. 10-20% tiårsrisiko) understøttes af omfattende dokumentation. Netop denne patientgruppe kunne være sigte for CACS-screening med henblik på eventuel reklassifikation. Der savnes dog fortsat en detaljeret evaluering af omkostningseffektiviteten ved CACS.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Thomas Rasmussen , Hjertemedicinsk Klinik 2012, Hjertecentret, Rigshospitalet, 2100 København Ø. E-mail: drrasmussen@hotmail.com

ANTAGET: 26. maj 2011

FØRST PÅ NETTET: 27. juni 2011

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

1. Wilson PW, D'Agostino RB, Levy D et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97:1837-47.
2. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14(suppl 2):E1-40.
3. Sharma RK, Voelker DJ, Singh VN et al. Cardiac risk stratification: role of the cor-onary calcium score. Vasc Health Risk Manag 2010;6:603-11.
4. Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation 1995;92:1355-74.
5. McCullough PA, Agrawal V, Danielewicz E et al. Accelerated atherosclerotic calcification and Monckeberg's sclerosis: a continuum of advanced vascular pathology in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1585-98.
6. Schmermund A, Erbel R. Unstable coronary plaque and its relation to coronary calcium. Circulation 2001;104:1682-7.
7. Libby P, Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation 2005;111:3481-8.
8. Corti R, Fuster V, Badimon JJ. Pathogenetic concepts of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2003;41(4 suppl 4):7S-14S.
9. Sangiorgi G, Rumberger JA, Severson A et al. Arterial calcification and not lumen stenosis is highly correlated with atherosclerotic plaque burden in humans: a histologic study of 723 coronary artery segments using nondecalcifying methodology. J Am Coll Cardiol 1998;31:126-33.
10. Trion A, van der Laarse A. Vascular smooth muscle cells and calcification in atherosclerosis. Am Heart J 2004;147:808-14.
11. Mazzini MJ, Schulze PC. Proatherogenic pathways leading to vascular calcification. Eur J Radiol 2006;57:384-9.
12. Abedin M, Tintut Y, Demer LL. Vascular calcification: mechanisms and clinical ramifications. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:1161-70.
13. Johnson RC, Leopold JA, Loscalzo J. Vascular calcification: pathobiological mechanisms and clinical implications. Circ Res 2006;99:1044-59.
14. Allison MA, Criqui MH, Wright CM. Patterns and risk factors for systemic calcified atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:331-6.
15. Rumberger JA. Using noncontrast cardiac CT and coronary artery calcification measurements for cardiovascular