Korrekt brug af hydroxychloroquin medfører sjældent øjenskader

Hydroxychloroquin (HCQ) er et såkaldt disease modifying antirheumatic drug, der benyttes til behandling af bl.a. systemisk lupus erythematosus (SLE) og reumatoid artritis (RA), hvor det sammen med methotrexat og sulfasalazin indgår i den såkaldte tripelterapi for RA [1]. Endvidere bruges HCQ ved andre bindevævssygdomme og dermatologiske tilstande. HCQ tåles godt, og de gavnlige effekter af stoffet opvejer langt de relativt få bivirkninger, der er forbundet med behandlingen..

Behandlingen kan i meget sjældne tilfælde medføre toksiske skader på nethinden med tab af centralsynet til følge. Dette medfører bekymringer og frygt hos patienterne og påvirker adhærens til behandlingen [2]. Risikoen er imidlertid relateret til doseringens størrelse og varighed og var større år tilbage. Patienternes komplians/adhærens til ordineret HCQ er ikke høj. Omkring 18% af patienterne tager slet ikke medicinen, og 44% tager ikke medicinen som ordineret [2].

Vi ønsker med denne artikel at understrege best practise i brugen af HCQ på baggrund af den foreliggende litteratur. Vi vil beskrive de typiske bivirkninger, der kan forekomme ved brugen af HCQ, samt fremhæve de gavnlige effekter af behandlingen og den relativt lave risiko for øjenskader, når retningslinjer og anbefalinger for brugen af stoffet overholdes.

VIRKNINGSMEKANISMER

HCQ optages godt i tarmen med en biotilgængelighed på omkring 74%. Det har et stort fordelingsvolumen, da det kumuleres i erytrocytter samt lever, lunger, nyrer og øjne. Stoffet udskilles langsomt gennem nyrerne med en halveringstid på 30-50 dage.

HCQ påvirker lysosomer og tolllike receptorers (TLR) funktion [3]. HCQ er svagt basisk og ændrer endolysosomal pH og forhindrer dermed forsuring af lysosomerne [4, 5]. Når disse funktioner hæmmes, påvirkes det cellulære immunrespons, hvilket leder til adskillige downstream-effekter såsom hæmning af cytokinproduktion og B-celledifferentiering og fører til efterfølgende nedsat antistofproduktion. Man har i flere studier bekræftet HCQ’s langvarige supprimerende effekt på plasmakoncentrationen af bl.a. interleukin-6 [6, 7].

Der er efterhånden overbevisende evidens for, at HCQ virker som antagonist på det TLR-medierede immunrespons. Hypoteserne er, at det foregår via enten ikkekompetitiv (pH-ændring) eller kompetitiv (strukturel binding) interaktion. Et studie har vist, at HCQ kan binde direkte til nucleinsyrer, og at den strukturelle ændring medfører en maskering af det TLR-bindende epitop på nukleinsyren [8].

Det er ikke undersøgt, hvordan HCQ inducerer skade på retina, men det formodes at ske via de samme eller lignende mekanismer som for chloroquin (CQ). Stoffet binder til melatonin i nethindepigmentepitelet og forårsager skade på de makulære stave uden for fovea. Lysosomaktivitet i nethindepigmentepitelet inhiberes og medfører reduceret fagocytose af afstødte fotoreceptorer, hvilket forårsager en ophobning af disse. Ophobningen får pigmentholdige nethindepigmentepitelceller til at migrere ind i det ydre pleksiforme lag af nethinden med irreversibelt fotoreceptortab og nethindepigmentepitelatrofi til følge [9]..

KLINISKE EFFEKTER AF HYDROXYCHLOROQUIN

Ved SLE anbefales HCQ som grundstenen i behandlingen [10]. Igennem mere end 50 år har indikationen for behandlingen været den observerede gunstige effekt på ledsmerter, hudaffektion og træthed [11], men i de seneste 10-15 år er den empirisk effekt af HCQ blevet understøttet af betragtelig videnskabelig evidens for behandlingens mange kliniske effekter. Behandlingen forbedrer patienternes overlevelse [12, 13], medfører reduktion i sygdomsaktivitet [14], mindsker nyreskader [12] og reducerer risikoen for alvorlige komorbiditeter, herunder tromboembolisk sygdom og graviditetskomplikationer [15, 16]. HCQ har vist sig at nedsætte både antallet og sværhedsgraden af flares ved SLE [17, 18] og er associeret med lavere risiko for infektioner [13, 19]. HCQ er også associeret med mindsket insulinresistens og dyslipidæmi hos både patienter med RA og patienter med SLE [20, 21]. HCQ er således en central behandling, der har været med til at sænke dødeligheden for disse patienter.

Den foreliggende evidens for en karbeskyttende og antiinflammatorisk effekt af HCQ ved inflammatoriske sygdomme har ledt til, at nye anvendelsesmuligheder undersøges inden for bl.a. hjertesygdomme, diabetes og cancer [22]. På trods af, at vi befinder os i den biologiske behandlings æra, vil HCQ sandsynligvis på grund af de meget få bivirkninger, de lave omkostninger og den eklatante effekt forblive en del af behandlingen ved reumatologiske og potentielt adskillige andre sygdomme.

BIVIRKNINGER AF HYDROXYCHLOROQUIN

Almindelige bivirkninger (1-10%) af HCQ er bl.a. hovedpine, svimmelhed, ringen for ørerne, kvalme, opkastning, hudkløe, hududslæt, mavesmerter og appetitløshed. Disse forsvinder eller mindskes ofte efter kort tids behandling. Den mest alvorlige langtidsbivirkning af HCQ og CQ er skader på øjets nethinde. HCQ har modsat CQ en hydroxylgruppe (jævnfør navnet), der reducerer HCQ’s evne til at krydse blod-nethinde-barrieren og derfor medfører lavere nethindetoksicitet. I Danmark bruges kun HCQ, og udfordringerne med nethindeskader ses langt sjældnere end i de lande, hvor man fortsat benytter CQ [23].

Hydroxychloroquinretinopati

Forekomsten af HCQ-retinopati i klinisk praksis blev længe beskrevet som meget lav eller ikkeeksisterende blandt flere tusinde patienter [13, 24]. Et review af seks studier, hvor man i alt inkluderede 2.043 patienter, der havde taget HCQ i mere end ti år viste, at kun to patienter, svarende til 0,1%, blev diagnosticeret med sikker påvirkning af nethinden, og seks patienter (0,3%) blev diagnosticeret med sandsynlig HCQ-associeret retinopati [13]. En metaanalyse af studier publiceret i perioden 1960-2005 om udvikling af retinopati under behandling med HCQ viste, at bare 12 ud af 4.415 patienter udviklede retinopati [25].

Udviklingen af nye oftalmologiske undersøgelsesmetoder har dog ændret denne opfattelse. Metoder som computerstyret perimetri og optisk kohærenstomografi (OCT) har muliggjort tidligere detektering af skader som følge af brugen af HCQ. De nye metoder har vist, at flere patienter, end man før troede, får skader på nethinden efter længere tids brug af HCQ, særligt hvis den gives i høje doser (> 6,5 mg/kg) [26]. Dette har medført ændringer i både anbefalingerne for dosering og kontrol af patienter, der får behandlingen [10, 23], fordi man med de nye metoder har kunnet konstatere, at patienter, der får den lavere dosis, slet ikke udvikler de retinale skader, der ses ved højere doseringer eller lang kumulativ behandling.

Undersøgelsesmetoderne computerstyret perimetri og OCT anbefales nu til den rutinemæssige kontrol af patienter, der er i HCQ-behandling, og metoderne kan hjælpe med at opdage nethindetoksicitet, før centralsynet påvirkes. Seponering af behandlingen med HCQ i disse tidlige stadier kan reducere eller forhindre udvikling af permanente øjenskader [27].

Det kliniske billede af HCQ-øjenskade er karakteristisk beskrevet som den klassiske bilaterale »bull’s eye«-makulopati (Figur 1). Betegnelsen henviser til en ringformet perifoveal depigmentering af nethinden med et normalt udseende retinarelief centralt i ringen. Dette lærebogsmønster burde ikke længere ses, da man med de anbefalede undersøgelsesmetoder kan detektere HCQ-skaderne, længe før de bliver synlige som morfologiske forandringer i nethinden.

Både OCT og computerstyret perimetri har prognostiske egenskaber. Ud fra begge modaliteter kan man inddele den retinale påvirkning af HCQ. Progression i skade er således afhængig af sværhedsgraden af den initiale skade. Let skade set på OCT har ikke tendens til at udvikle sig efter seponering, hvorimod svær skade vil progrediere også efter stop af indtag af HCQ. Computerstyret perimetri kan alene benyttes til vurdering af, hvilken sværhedsgrad af skade der er, men viser ikke signifikante ændringer over tid, uanset den initiale sværhedsgrad [28].

Risikofaktorer for udvikling af øjenskader er illustreret i Tabel 1. Da HCQ udskilles gennem nyrerne, anbefales et forsigtighedsprincip ved påvirket nyrefunktion med estimeret glomerulær filtrationsrate < 60 ml/min, også selvom der ikke er videnskabelige undersøgelser til at understøtte specifikke rekommandationer. Det er velbeskrevet, at der er racemæssige forskelle i HCQ’s påvirkning af retina, og særligt den asiatiske befolkning får forandringer, der adskiller sig fra andres og ofte først ses, når der er sket signifikant skade [29]. Derfor må der ofte foretages hyppigere øjenkontroller hos asiater.

Den vigtigste risikofaktor for udvikling af HCQ-retinopati er en høj daglig dosis baseret på kropsvægt [26]. Doseringer > 5 mg/kg/dag øger risikoen for retinopati dramatisk, og risikoen er over 20% efter 20 års behandling. Hvis man holder sig til doseringer < 5 mg/kg/dag (dvs. en dosering under 350 mg/dag for en person på 70 kg), er den årlige kumulative risiko for en patient uden retinopati under 1% i de første ti år af behandlingen og øges til kun ca. 4% efter 20 års behandling [23].

Der er således god evidens for den relativt lave bivirkningsprofil for HCQ, når behandlingsdosis justeres efter vægt, og anbefalede kontrolundersøgelser overholdes, så eventuelle skader på nethinden opdages, før de påvirker patientens synsstyrke.

På baggrund af ovenstående, har man ændret anbefalingerne for kontrol af patienter, der er i behandling med HCQ (Tabel 2).

Et nyt studie har vist god sammenhæng mellem målinger af koncentrationen af HCQ i fuldblod og udviklingen af nethindeskader [30]. Målemetoden er relativt simpel, og det er muligt, at HCQ-koncentrationen på længere sigt vil blive en integreret del af monitoreringen ved HCQ-behandling. Der er endnu ikke opsat standarder for målinger af HCQ-koncentration i blod, hvorfor det foreløbig ikke anbefales som en del af rutineopfølgningen ved HCQ-behandling.

PATIENTERNES PERSPEKTIV

I den europæiske patientforening for patienter med SLE, Lupus Europe, hører man ofte fra patienter, der er bekymrede for at få synsskader af HCQ og derfor enten ikke tager den anbefalede dosis eller helt undlader at tage midlet. For at belyse emnet, har Lupus Europe gennemført en spørgeskemaundersøgelse om brugen af HCQ med over 2.000 deltagere fra hele Europa. De præliminære resultater af undersøgelsen tyder på, at patienterne generelt tager for lidt HCQ i forhold til den ordinerede dosis (de fleste ligger langt under 5 mg/kg/dag), og at grunden til dette skal findes i overvurderingen af bivirkninger. I det øjeblik patienterne oplever et symptom, der fremgår af indlægssedlen som en potentiel bivirkning, stopper de brugen af HCQ øjeblikkeligt; nogle uden at spørge deres læge til råds, og andre rådgives af lægen til at stoppe, pga. lægens manglende viden om HCQ. De endelige resultater af hele undersøgelsen vil blive fremlagt senere i 2020.

KONKLUSION

HCQ er et præparat, der har mange fordelagtige virkninger for patienter med SLE og andre bindevævssygdomme, og når retningslinjerne følges, medfører behandling med HCQ sjældent synsskader.

Det er essentielt, at læger, der ordinerer HCQ, har viden om forekomsten og risikofaktorerne for retinopati og andre bivirkninger, så patienterne får den korrekte information og viden om deres behandling. Læger, der ordinerer præparatet, skal kende til nationale og internationale retningslinjer for brugen af stoffet, og patienterne bør kontrolleres i henhold til disse, men samtidig ikke udsættes for uhensigtsmæssigt tætte kontroller og unødvendig frygt. HCQ tåles godt, og de gavnlige effekter af stoffet opvejer langt de relativt få bivirkninger, der er forbundet med behandlingen.

KORRESPONDANCE: Anne Troldborg. E-mail: annetrol@rm.dk
ANTAGET: 15. juni 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 3. august 2020
INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
TAKSIGELSER: Toke Bek, Klinik for Øjensygdomme, Aarhus Universitetshospital, takkes for gode input i forbindelse med gennemlæsning af artikel samt udlån af billedmateriale, og Dr. Ronald Melles, Department of Ophthalmology, Redwood City Medical Center, USA, takkes for udlån af billedmateriale.
LITTERATUR: Findes i artiklen på Ugeskriftet.dk