Kort nyt

Clopidogrel reducerer mortalitet hos STEMI-patienter ...

>Lancet

På trods af den kendte gunstige virkning af clopidogrel hos patienter med akut myokardieinfarkt (AMI) uden ST-elevation er det uvist, hvor gavnligt præparatet er hos AMI-patienter med ST-elevation (STEMI). Et britisk-kinesisk mega-trial med 46.000 patienter på 1.250 sygehuse viser nu, at clopidogrel kombineret med konventionel behandling efter en STEMI reducerer mortalitet, apopleksi eller reinfarkt med 9%.

Patienter med mistænkt AMI blev randomiseret til enten clopidogrel 75 mg dagligt og acetylsalicylsyre (ASA) 167 mg dagligt eller placebo kombineret med ASA. Den øvrige behandling, som eksempelvis trombolyse og antikoagulationsbehandling, blev bestemt individuelt af de behandlende læger. Ved indlæggelsen havde 93% af patienterne ST-segment-elevering, mens 7% havde ST-segment-depression. Behandlingen skulle fortsætte indtil udskrivelse eller op til de første fire uger fra indlæggelsen.

De 9% reduktion i det kombinerede endepunkt, mortalitet, apopleksi eller reinfarkt, hos patienter i clopidogrel-behandling skete efter to uger. I mortaliteten alene konstateredes en reduktion på 7%. Der var ingen signifikant større risiko for større blødninger i clopidogrel-gruppen, selv ikke i den undergruppe af patienter, som var over 70 år gamle.

Ifølge forfatterne undgår man ni tilfælde af død, apopleksi eller reinfarkt for hver tusind patienter, som bliver behandlet i to uger med clopidogrel. »Man bør overveje rutinemæssigt at give clopidogrel kombineret med ASA, ud over den konventionelle behandling«, konkluderer de.

Torsten Toftegård Nielsen, Hjertemedicinsk Afdeling B, Skejby Sygehus, kommenterer: »Undersøgelsen er et megastudie med meget betydelig klinisk impakt. Akut behandling med clopidogrel dokumenteres at reducere mortaliteten hos patienter med STEMI. Lykkeligvis er denne behandling allerede i vid udstrækning implementeret her i landet med indførelsen af primær PCI, men er nu vist også at være effektiv over for trombolyserede infarktpatienter.«

COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45.852 patients with acute myocardial infarction. Lancet 2005;366:1607-21.

... mens intravenøs metoprolol kun beskytter de stabile patienter

> Lancet

Den samme undersøgelse, som havde et 2 2 design, vurderede også effekten af tidlig intravenøs betablokker-behandling til AMI-patienter. Ved indlæggelsen blev halvdelen af patienterne randomiseret til 5 mg intravenøs metoprolol ad gangen (op til 15 mg) og derefter 200 mg peroralt dagligt. Den anden halvdel blev behandlet med placebo. Behandlingen varede ligeledes indtil udskrivelsen eller i op til de første fire uger fra indlæggelsen. De primære effektmål var en kombination af død, reinfarkt eller hjertestop; og død uanset årsag.

Der var ingen signifikant reduktion i nogle af de primære effektmål. Metoprololbehandling var dog associeret med en reduktion på 5 ud af hver 1.000 behandlede patienter, både vedrørende ventrikelflimmer og reinfarkt. På den anden side var der 11 patienter mere pr. 1.000 behandlede, som fik kardiogent shock, især i det første døgn.

Forfatterne konkluderer, at tidlig rutinemæssig behandling med betablokkere hos AMI-patienter ikke kan anbefales. Hvis der alligevel er indikation for behandlingen, bør denne først startes, efter at patientens hæmodynamiske tilstand er blevet stabiliseret.

»Undersøgelsens betablokkerdel giver en længe tiltrængt afklaring vedrørende akut betablokkerbehandling af infarktpatienter, hvad bør undlades som rutine på grund af risikoen for kardiogent shock, og kun gives på særlige indikationer«, kommenterer Torsten Toftegård Nielsen, Hjertemedicinsk Afdeling B, Skejby Sygehus.

COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction. Lancet 2005;366:1622-32.

Assay detekterer cirkulerende mutant DNA ved tidlig kolorektal cancer

>Proc Natl Acad Sci USA

Tidlig diagnostik af cancer er afgørende for at begrænse morbiditet og mortalitet fra disse sygdomme. Men der er ofte problemer med sensitivitet og specificitet ved flere af de anvendte diagnostiske test til tidlig diagnosticering.

I et nyligt publiceret studie i PNAS, fra september 2005, fandt Frank Diehl og kolleger fra centre i USA og Tyskland, at selv relativt tidlige former for kolorektale cancere frigiver mutante DNA-fragmenter, som kan påvises i plasma med høj sensitivitet og specificitet.

Forfatterne udviklede et PCR-baseret assay til detektion og kvantificering af mutant DNA fra adenomatøs polyposis coli (APC) genet. Mere end 85% af kolorektale cancere indeholder APC-gen-muationer uanset tumor stadie. 33 patienter med kolorektale adenomer eller cancere og 10 raske kontrolpersoner indgik i studiet. DNA blev ekstraheret fra plasma og tumor væv fra patienter og fra plasma eller lymfocytter fra kontrolpersonerne.

Antallet af APC-gen-fragmenter var signifikant højere ved avanceret cancer (Duke type D, median 47.800/ml plasma) sammenlignet med patienter med Duke type A (median 3.500/ml) og Duke type B (median 4.000/ml). Der var ingen forskel på APC-fragmenter mellem patienter med Duke type A, Duke type B, adenomer (4.300/ml) eller raske personer (median 3.460/ml). Ved Duke type D var ca. 11% (range 1,9-27%) af APC-fragmenterne muterede, mens antallet hos patienter med Duke type A og B var henholdsvis 0,04 og 0,9%. Blandt kontrolpersoner var det 0,00009%.

Forfatterne konkluderer, at detektion og kvantificering af mutant APC DNA i plasma har klinisk betydning, men ikke kan bruges ved præmaligne tumorer. Desuden er metoden til bestemmelse af mutante DNA-fragmenter stadigvæk koloskopi underlegen.

Hans Jørgen Nielsen, Gastroenheden, H:S Hvidovre Hospital, kommenterer: »Endnu et præliminært resultat i den lange række af arbejder som via udviklingen i den bioteknologiske formåen søger at detektere symptomfrie personer med kolorektal cancer i tidligt stadium. Lignende projekter gennemføres p.t. i Danmark, men med inklusion af mange tusinde personer. Resultaterne herfra forventes at foreligge ved udgangen af 2006«.

Diehl F, Dressman D, He Y et al. Detection and quantification of mutations in the plasma of patients with colorectal tumors. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:16368-73.

Små RNA molekyler beskytter mod herpes simplex virus

> Nature

Små RNA molekyler givet intravaginalt kan beskytte mod herpes simplex virus 2 (HSV-2) infektion - i hvert fald i mus.

Forskere fra Dana Farber Cancer Institute og fra Harvard Medical School publicerede i november i Nature resultater omkring et banebrydende mikrobicid, der er baseret på small interfering RNA (siRNA). RNA interference er en metode, hvor man blokerer et bestemt gen ved hjælp af små, dobbeltstrengede RNA-molekyler. Med denne teknologi kan man producere specifikke RNA-molekyler, sætte dem ind i cellerne og blokere det tilsvarende gen.

Det er vist, at planter anvender RNA interference til at undgå virusinfektioner. Deborah Palliser og kollegaer testede princippet i mus. I første omgang undersøgte de, om lokalt a dministreret siRNA kunne optages af cellerne i den vaginale mucosa og påvirke deres genekspression. »De er effektivt optaget (...) og hæmmer genekspression i musenes vagina og ektocervix i mindst ni dage«, konstaterede de.

Derefter verificerede de om siRNA-molekyler, rettet mod HSV-2 gener, kunne optages af musenes celler og samtidig blokere HSV-2 aktivitet. »De var veltolererede (...) og beskyttede musene, når de administreredes både før og efter en letal dosis HSV-2«, skriver de.

Blenda Elisabeth Böttinger, Virologisk Afdeling, Statens Serum Institut, kommenterer: »Vi vil formentlig høre meget mere om siRNA fremover - siRNA har primært været brugt til funktionelle genetiske undersøgelser, men er nu på vej at også kunne bruges som specifikke lægemidler til behandling af genetisk betingede sygdomme, cancer og virusinfektioner. Det vil dog kræve yderligere forskning og udviklingsarbejde, inden siRNA kan bruges i praksis, som der lægges op til i artiklen.«

Palliser D, Chowdhury D, Wang Q et al. An siRNA-based microbicide protects mice from lethal herpes simplex virus 2 infection. Nature 2005; (Epub ahead of print. Doi:10.1038/nature04263)