Kronisk iskæmisk hjerteinsufficiens

Introduktion: Patienter, der lider af iskæmisk hjertesygdom og hjerteinsufficiens, og som har kronisk dysfungerende iskæmisk myokardium ( hibernating myocardium, HIB), kan have gavn af revaskulariserende behandling. HIB kan identificeres med nuklearmedicinske metoder. Formålet er at beskrive de nuklearmedicinske fund hos patienter, der var henvist til vurdering af HIB og sammenholde fundene med langtidsoverlevelsen i relation til den valgte behandlingsstrategi.

Materialer og metoder: I løbet af en toårsperiode blev 51 patienter henvist til undersøgelse for HIB. Hjertets gennemblødning og glukoseoptagelse blev vurderet med 99m Tc-sestamibi single photon emission computed tomography (SPECT) og 18 F-fluorodeoxyglu-kose ( 18 F-FDG) gammakamera-positronemissionstomografi (PET). Områder med HIB blev defineret ved at have nedsat gennemblødning, men bevaret FDG-optagelse. Journaler, dødsattester og Det Centrale Personregister blev gennemgået retrospektivt.

Resultater: Der indgik 50 patienter i undersøgelsen. Blandt patienter med HIB var overlevelsen signifikant bedre hos de revaskulariserede end hos de medicinsk behandlede patienter (etårsmortalitet: 6% vs. 33%, p = 0,004). Patienter, der havde HIB og ikke blev revaskulariserede, havde en øget risiko for pludselig død (fem ud af 15 patienter vs. ingen ud af 35 patienter p = 0,003).

Konklusion: Trods anvendelse af en simplificeret metode fandt vi samme overdødelighed hos medicinsk behandlede patienter, der havde HIB, som i tidligere studier. Denne og alle tidligere undersøgelser er retrospektive med risiko for selektionsbias. Prospektive studier er på vej. Kombineret Sestamibi SPECT og FDG PET kan anvendes i vurderingen af hjertesvigtspatienter mhp. revaskularisering.

Mellem 50.000 og 100.000 danskere lider af hjerteinsufficiens. Hos ca. 60% er ætiologien iskæmisk hjertesygdom [1]. Hjerte-insufficiens er kendetegnet ved nedsat funktionsniveau, forringet livskvalitet og betydelig reduceret restlevetid. Det er veldokumenteret, at prognosen afhænger af graden af reduktion i venstre ventrikels uddrivningsfraktion (EF) [2, 3]. EF er dog ikke altid irreversibelt nedsat, idet hjertemusklen kan bedre pumpefunktionen efter et revaskulariserende indgreb. Det skyldes, at dysfungerende områder i hjertet hos nogle patienter er reversibelt dysfungerende, dvs. at den kontraktile funktion forbedres, når gennemblødningen normaliseres efter perkutan koronar intervention (PCI) eller koronar bypasskirurgi (CABG) [4]. Disse områder benævnes hibernating myocardium (HIB) (myokardium i dvale) [5] og er karakteriseret ved nedsat blodforsyning og ændret metabolisme i form af overvejende forbrænding af glukose mod frie fede syrer i normalt myokardium [6].

HIB er således karakteriseret ved, at der er nedsat perfusion og relativt øget glukoseoptagelse. Dette kan visualiseres med nuklearmedicinske teknikker [7, 8]. Øget optag af glukose undersøges ved positronemmisionstomografi (PET) med 18F-fluorodeoxyglukose (18F-FDG); perfusionen kan undersøges med såvel PET som single photon emission computed tomography (SPECT) (Figur 1).

Formålet med dette arbejde var at foretage klinisk opfølgning af patienter, der var blevet undersøgt for HIB i en toårig periode. Vores primære hypotese var, at patienter med HIB har mere gavn af revaskularisering end af medicinsk behandling.

Materiale og metoder

I perioden fra den 1. september 2001 til den 1. september 2003 blev der foretaget 52 skanninger hos 51 patienter, der var henvist til udredning for HIB. Patienterne havde alle erkendt iskæmisk hjertesygdom med stenoser i et eller flere koronarkar, og 88% havde tidligere haft myokardieinfarkt. De fleste (88%) havde symptomer på hjerteinsufficiens, og alle havde nedsat kontraktilitet. Hos 94% var EF nedsat, og de resterende 6% havde regionalt nedsat kontraktilitet, men bevaret normal EF. Patienterne var ved koronarangiografi vurderet som værende potentielle kandidater til revaskularisering. Journaler, dødsattester og Det Centrale Personregister blev gennemgået retrospektivt. Patienterne blev fulgt indtil død eller opgørelsens afslutning. Opfølgningsperioden var i gennemsnit 21 måneder (spændvidde: 2-36 måneder). Patientkarakteristika på undersøgelsestidspunktet og forløbet efter PET, dødstidspunkt, dødsårsag og arten af en eventuel revaskularisering blev registreret.

EF blev primært bestemt ved ekkokardiografi (84%). Hos de resterende var EF bestemt ved ventrikulografi (12%) eller gated myokardieskintigrafi med otte intervaller for hver hjertecyklus (4%). For myokardieskintigrafien blev EF over 50% for kvinder og 45% for mænd vurderet som værende normalt.

Flowundersøgelse (dag 1)

Myokardiets gennemblødning blev bestemt med 700 MBq99mTc-Sestamibi hvilemyokardieskintigrafi på et tohovedet gammakamera (ADAC forte, Milpitas, Californien, USA). Der anvendtes en højresolutions, parallelhulskollimator. Attenuationskorrektion blev foretaget med to 153Gd linjekilder (Vantage, ADAC, Milpitas, Californien, USA). Effektiv stråledosis for flowundersøgelsen er 0,0085 mSievert/MBq, i alt 6,0 mSievert.

Glukoseoptagelse (dag 2)

Efter 12 timers faste forbehandledes patienterne med 500 mg acipimox og 50 g glukose peroralt [9]. Efter to timer blev der givet 125 MBq 18F-FDG intravenøst. Efter yderligere en time blev der foretaget attenuationskorrigeret billedoptagelse med et tohovedet gammakamera med 15,9 mm krystaltykkelse og elektronisk koincidensregistrering (ADAC forte, Milpitas, Californien). Attenuationskorrektion blev udført med to 137Cs-punktkilder. Glukoseoptagelse med attenuationskorrektion påfører patienten en effektiv stråledosis på 0,019 mSievert/ MBq, i alt 2,4 mSievert. Både flow og metabolismestudier blev optaget i 128 × 128 matrix.

Tolkning

Aktivitetsoptagelsen i myokardiet blev vurderet ud fra snit af hjertet i tre planer (tværsnit samt vertikale og horisontale længdesnit). Desuden blev der genereret skydeskivediagram af aktiviteten i venstre ventrikel af både flow- og glukosefordelingen. Disse diagrammer blev opdelt i 20 segmenter [10]. De enkelte segmenter blev scoret semikvantitativt på en skala fra 0 til 4 (0 = normal optagelse, 1 = mulig defekt, 2 = sikker defekt, 3 = udtalt defekt og 4 = manglende aktivitetsoptagelse). Et segment blev defineret som hibernating, hvis optagelsen på myokardieskintigrafien var nedsat, og der var øget eller bevaret FDG-optagelse. Forskellen skulle være ≥2 vurderet ved subtraktion af glukosediagrammet fra flowdiagrammet (dog kun hvis FDG-scoren var ≤1). Fandtes der to eller flere af sådanne segmenter, blev patienten klassificeret som havende HIB. Arvæv blev defineret som områder, hvor både FDG-optagelsen og perfusionen var nedsat (begge ≥2). Ikkeinfarktrelateret, levedygtigt væv var karakteriseret ved både bevaret FDG-optagelse og perfusion (begge ≤1) [11].

Revaskularisering

Beslutning om eventuel revaskulariserende behandling blev truffet i fællesskab af kardiologer og thoraxkirurger på basis af symptomatologi, koronarangiografiske fund, resultatet af SPECT/PET og operativ risikovurdering.

Etik og lovgivning

Skanningerne blev udført som led i almindelig udredning og ikke som et forsøg. Selve opfølgningen er retrospektiv og anmeldt til samt godkendt af Datatilsynet.

Statistiske metoder

Patienterne blev opdelt i to grupper, henholdsvis med og uden HIB. Inden for de to grupper blev revaskulariserede patienter sammenlignet med medicinsk behandlede patienter. Talvariabler blev udtrykt som middelværdier ± standard-deviation (SD) og sammenlignet ved en t-test. Talværdier, som ikke var kontinuerlige og ikke var normalfordelte data, blev angivet som median (25-75% percentil). De blev sammenlignet ved Mann-Whitney-test, og hvis der var færre end fem observationer, blev U-statistik anvendt. Kategoriske data blev angivet som procentandel og vurderet med χ2-test med Yates' korrektion eller Fishers eksakte test, hvis antallet af forventede observationer var under fem. Overlevelsen blev analyseret ved Kaplan-Meier-metoden, og forskelle blev vurderet med log-rank-test. p-værdier under 0,05 blev vurderet som værende statistiske signifikante.

Resultater

Der blev foretaget 52 skanninger. En FDG-skanning mislykkedes af tekniske årsager. En patient blev skannet to gange med halvandet års mellemrum, kun den første skanning indgår i opgørelsen. Det samlede patientmateriale består således af 50 patienter med en gennemsnitsalder på 62 år (± SD 11, spændvidde 35-78 år) og en gennemsnitlig EF på 26% (± SD 9%). Af de 50 patienter fik 33 (66%) påvist HIB ved skanningerne. Yderligere oplysninger om patienterne fremgår afTabel 1. Patienterne blev inddelt i fire grupper: 1) patienter der havde HIB og blev revaskulariseret, 2) patienter, der havde HIB og blev medicinsk behandlet, 3) patienter, der ikke havde HIB og blev revaskulariseret, og 4) patienter, der ikke havde HIB og blev medicinsk behandlet. Den samlede overlevelse i hver af de fire grupper fremgår af Tabel 1 og Figur 2.

Patienter, der havde hibernating myocardium

I grupperne af patienter, der havde HIB, var der signifikant forskel mellem de medicinsk behandlede og de revaskulariserede på følgende punkter: EF, opfølgningstid, overlevelse og pludselig død. De revaskulariserede patienter havde signifikant bedre overlevelse end dem, der fik medicinsk behandling. Der var en markant øget hyppighed af pludselige dødsfald blandt patienter, der havde HIB og blev medicinsk behandlet (fem dødsfald), mod ingen pludselige dødsfald blandt de øvrige patienter i materialet (p = 0,003). Alle øvrige dødsfald skyldtes hjertepumpesvigt.

Årsagerne til, at 15 patienter, der havde HIB, ikke blev revaskulariseret, var følgende: Hos syv patienter blev koronarkarrene ved revurdering bedømt som værende uegnede til grafting, hos fire patienter vurderedes den peroperative risiko som værende uacceptabelt høj, tre patienter afslog operationstilbuddet, og hos en patient blev operationsindikationen revurderet, idet EF var relativt høj (40%), og patienten ikke havde symptomer på hjerteinsufficiens under optimal medicinsk behandling. Hos tre af de syv patienter, som døde, havde man afstået fra operation på grund af høj peroperativ risiko.

Patienter, der ikke havde hibernating myocardium

I grupperne af patienter, der ikke havde HIB, var der ikke signifikant forskel på overlevelsen mellem revaskulariserede patienter og medicinsk behandlede patienter. Der var dog kun fire patienter i den revaskulariserede gruppe.

Argumenterne for at revaskularisere de fire patienter, der ikke havde HIB, var forskellige kombinationer af følgende: 1) positiv dobutaminekkokardiografi eller manglende udtynding af vægtykkelsen på almindelig ekkokardiografi, 2) kun lidt arvæv, så man valgte at revaskularisere områder, som ikke havde hypoperfusion i hvile, men havde stenoser i de tilsvarende koronarkar og 3) teknisk mulighed for at operere på bankende hjerte uden brug af hjerte-lunge-maskine.

Ved sammenligning af alle patienter, der havde HIB, med alle patienter, der ikke havde HIB, fandtes ingen forskel i overlevelsen (p = 0,56). Blandt de medicinsk behandlede patienter med og uden HIB var der heller ingen forskel i overlevelsen (p = 0,17).

Diskussion

Denne undersøgelse viste, at patienter, der havde HIB, havde bedre overlevelse, hvis de blev revaskulariseret frem for at blive medicinsk behandlet. De medicinsk behandlede patienter med HIB havde en høj incidens af pludselig død.

HIB defineres oftest som iskæmisk betinget dysfungerende myokardievæv, som forbedrer kontraktiliteten efter et revaskulariserende indgreb [5, 12]. Ved SPECT og PET findes det klassiske mismatch-mønster (Figur 1) med nedsat perfusion ved 99mTechnetium-Sestamibi og øget eller bevaret 18F-FDG-optagelse. Guldstandarden for undersøgelse for HIB er med et dedikeret PET-kamera. Vi har anvendt et modificeret gammakamera, hvilket er en simplere og mere tilgængelig metode. Attenuationskorrektion øger den diagnostiske sikkerhed, så den nærmer sig dedikeret PET, hvilket er mest udtalt i de posteriore-septale segmenter. Attenuationskorrektion er specielt vigtig, når der anvendes koincidensregistrering, hvor to gammafotoner skal detekteres, efter at de har bevæget sig gennem hele kroppens tværsnit. Billedkvaliteten er dog fortsat ikke helt på højde med et dedikeret PET kamera, men sufficient til klinisk brug [7].

Den samlede stråledosis er 8,4 mSievert, hvilket svarer til knap tre års baggrundsstråling eller en CT af thorax. Patienterne til denne type undersøgelse er dog så syge, at den diagnostiske gevinst klart overskygger den 0,01% øgede kræftrisiko ved strålingen.

Helt frem til 1980'erne var den herskende opfattelse, at en dysfungerende hjertemuskel bestod af arvæv uden potentiale til at genvinde pumpe funktionen. Patofysiologien ved HIB er delvist belyst ved dyreforsøg [13] og undersøgelser med mennesker [14, 15]. Hvorvidt perfusionen i HIB er kronisk nedreguleret eller præget af repetitive iskæmiepisoder, er omdiskuteret [5, 15, 16]. Det er endvidere uafklaret, om HIB undergår degenerative forandringer pga. iskæmiudløst apoptose, eller om adaptative processer er fremherskende. Det er veldokumenteret, at revaskularisering af områder med HIB ofte bed-rer den regionale kontraktilitet, og hvis HIB udgør mindst 25% af venstre ventrikel, kan også den globale venstre ventrikelfunktion bedres [4, 17]. En del af den observerede prognostiske gevinst ved revaskularisering er formentlig betinget af en bedring af venstre ventrikels EF hos disse patienter.

Den høje incidensrate af pludselig uventet død, som vi fandt blandt medicinsk behandlede patienter med HIB, tyder på, at ikkerevaskulariserede områder med HIB kunne være en risikomarkør for arytmidød [13, 18]. Revaskularisering af et potentielt substrat for maligne arytmier kan muligvis bidrage til en reduktion i antallet af pludselige dødsfald hos patienter med HIB. Det er endvidere uvist, om patienter, der har HIB og ikke kan revaskulariseres, vil have gavn af primærprofylakse mod arytmidød i form af en implanterbar cardioverter defibrillator (ICD)-enhed. Ingen af de patienter, der i dette studie havde HIB, fik en ICD implanteret. Mange mener, at der hos hjertesvigtpatienter forud for primærprofylakse med ICD-implantation er behov for yderligere risikostratifikation [19]. Det er uafklaret, om nuklearkardiologisk belysning af tilstedeværelsen af HIB kan anvendes her.

Vores opgørelse er et ikkerandomiseret, retrospektivt studie. Det er derfor sandsynligt, at der foreligger selektionsbias, således at de dårligste patienter med HIB ikke blev tilbudt revaskularisering. Dette underbygges af en signifikant lavere EF hos de medicinsk behandlede HIB-patienter, hvilket kan være medvirkende til den øgede dødelighed i denne gruppe. De medicinsk behandlede HIB-patienter havde en gennemsnitlig kortere opfølgningsperiode. Dette skyldes, at de døde relativt hurtigt efter skanningen. Mellem grupperne fandt vi ikke andre forskelle, der tydede på selektionsbias. Som beskrevet i resultatafsnittet var andre faktorer end skanningen også medvirkende ved fravalg af revaskularisering. EF-målinger eller bestemmelse af vægbevægeligheden efter revaskularisering ville have været ønskværdig for at bekræfte, om patienten havde HIB eller ej.

I gruppen af patienter uden HIB blev fire opereret, og 13 fik alene medicinsk behandling. Antallet af patienter er for lille til at vurdere en eventuel effekt af operation. Det kan derfor ikke udelukkes, at operation kan øge overlevelsen også hos patienter, der ikke har HIB.

Denne første danske opgørelse, hvor der alene er anvendt gammakamera til bestemmelse af flow og glukoseoptagelse, viser i overensstemmelse med den største metaanalyse [18], at overlevelsen bedres ved revaskularisering. Dette er især vigtigt hos denne gruppe patienter med svært nedsat EF, hos hvem prognosen ellers er ringe. I metaanalysen (3.088 patienter) fandtes således også signifikant lavere mortalitetsrate hos HIB-patienter, som blev revaskulariseret, end hos de medicinsk behandlede patienter (3,2 vs. 16,0). Hos patienter, der ikke havde HIB, var mortalitetsraten uafhængig af, om der blev foretaget revaskularisering eller ej (7,7 vs. 6,2). Forfatterne konkluderer, at det er vigtigt, at patienter, der har hjerteinsufficiens og HIB bliver tilbudt revaskularisering. Patienter, der ikke har HIB, bør behandles medicinsk, medmindre der er en anden indikation for revaskularisering, f.eks. angina pectoris.

Det må understreges, at der ikke findes randomiserede undersøgelser, hvori man belyser problemstillingen. Revaskularisering af patienter med hjertesvigt uden angina pectoris, men med HIB, er derfor i amerikanske kliniske retningslinjer en moderat rekommandation med lavt evidensniveau [20]. Der er dog tre prospektive studier på vej [20].

Sammenfattende fandt vi i overensstemmelse med resultaterne af tidligere retrospektive studier en overdødelighed blandt patienter, der havde HIB, og som ikke blev revaskulariseret. Dette støtter den gældende praksis med at anbefale revaskularisering af patienter, der har HIB. Nuklearkardiologisk udredning kan i fremtiden eventuelt få en rolle inden for risikostratifikation af patienter med iskæmisk kardiomyopati med henblik på prognose og risiko for arytmier.

Paw Chr. Holdgaard, Afdelingen for Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin, Århus Universitetshospital, Skejby, DK-8200, Århus N. E-mail: paw@dadlnet.dk

Antaget: 8. februar 2007

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Nielsen OW, Raymond IE, Kirk V et al. The epidemiology of heart failure from a Danish perspective. Ugeskr Læger 2004;166:243-7.
2. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen J et al. An echocardiographic method for selecting high risk patients shortly after acute myocardial infarction, for inclusion in multi-centre studies (as used in the TRACE study). Eur Heart J 1994;15:1616-20.
3. Madsen BK, Videbaek R, Stokholm H et al. Prognostic value of echocardiography in 190 patients with chronic congestive heart failure. Cardiology 1996;87:250-6.
4. Rizzello V, Poldermans D, Bax JJ. Assessment of myocardial viability in chronic ischemic heart disease: current status. Q J Nucl Med Mol Imaging 2005;49:81-96.
5. Rahimtoola SH. The hibernating myocardium. Am Heart J 1989;117:211-21.
6. Heusch G, Schulz R, Rahimtoola SH. Myocardial hibernation: a delicate balance. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;288:984-99.
7. Underwood SR, Bax JJ, Vom DJ et al. Imaging techniques for the assessment of myocardial hibernati