Kronisk koronart syndrom hos patienter uden synlige forsnævringer i kranspulsårerne

Brystsmerter er en hyppig kontaktårsag i almen praksis. Ved mistanke om stabil angina udredes for kronisk koronart syndrom (KKS) for at identificere obstruktiv årsag (Figur 1) [2]. Hjerte-CT (HCT) er ofte førstevalg ved lav til moderat risiko, mens koronararteriografi (KAG) og myokardieperfusion (MPI) anvendes ved moderat-høj risiko, eller hvor HCT ikke kan udføres [2]. Op mod 60%, der får foretaget KAG efter HCT, har ikke betydende stenoser i kranspulsårerne [3]. De kan have angina med nonobstruktive koronararterier (ANOCA). En undergruppe af patienter med ANOCA har påviselig iskæmi under belastning trods fravær af betydende forsnævringer. Dette kaldes iskæmi med nonobstruktive koronararterier (INOCA) [4], tidligere benævnt »syndroma X« [5], og er først for nylig integreret i europæiske guidelines i 2024. Formålet med denne artikel er at belyse tilstanden og nyeste guidelines for diagnostik og behandling ud fra European Society of Cardiology (ESC)’s guidelines fra 2024 og den danske nationale behandlingsvejledning [6, 1].

Årsager til angina pectoris

Brystsmerter ved KKS skyldes misforhold mellem myokardiets iltbehov og ilttilførsel under belastning. Ved obstruktiv koronararteriesygdom findes flowbegrænsende stenoser, påvist ved trykmåling, fraktioneret flowreserve (FFR) under KAG [7]. Behandlingsgrænsen er ≤ 0,80, som betyder et trykfald over stenosen på min. 20% under hyperæmi (Figur 2). Ved INOCA er årsagen ofte mikrovaskulær sygdom, epikardiel vasospasme eller en kombination. Mikrovaskulær sygdom skyldes koronar mikrovaskulær dysfunktion med endoteldysfunktion, vaskulær remodellering eller glat muskelcelledysfunktion i små koronararterier [8]. Dette kan medføre nedsat koronar flowreserve (CFR), hvilket begrænser blodgennemstrømningen til myokardiet under anstrengelse [4, 9] (Figur 2).

Vasospastisk angina, tidligere benævnt Printzmetal angina, skyldes abnorm vasokonstriktion i epikardielle koronararterier [4]. Endoteldysfunktion kan øge følsomheden for vasokonstriktoriske stimuli og reducerer vasodilatation, hvilket kan udløse forbigående iskæmi. Symptomerne kommer typisk i hvile, og der kan ses forbigående ST-segmentforandringer på ekg [4, 1, 9].

Epidemiologi

Op mod 30-70% af patienter henvist til KAG grundet brystsmerter har ANOCA [4]. Spændet i prævalens skyldes ofte forskelle i den population, man undersøger, især på hvilken metode der er brugt som gatekeeper til KAG. I en stor dansk undersøgelse af alle patienter i Østdanmark henvist til KAG 1998-2009 fandt man, at 48% af kvinder og 19% af mænd ikke havde signifikant åreforkalkning (> 50% stenose på KAG) [10]. Årsagen til KKS er oftere INOCA hos kvinder; i AID-ANGIO-studiet fandt man INOCA hos 53% af kvinderne i studiet mod 38% af mændene [11, 12]. I et tværsnitsstudie var gennemsnitsalderen for kvinder med INOCA 56 år mod 57 år for kvinder med obstruktiv koronararteriesygdom, og kvinder med INOCA havde signifikant flere symptomer [13]. Hos patienter med mikrovaskulær dysfunktion ses høj forekomst af kardielle risikofaktorer; 75% hypertension, 66% dyslipidæmi og 33% diabetes mellitus [14]. De klassiske risikofaktorer er mindre udtalte ved vasospastisk angina, fraset rygning, der er den stærkeste risikofaktor. Prævalensen er højst hos mænd i alderen 40-70 år og falder derefter [4]. Brug af rusmidler med vasokonstriktorisk effekt (f.eks. kokain) er også asscocieret med vasospastisk angina [15].

Prognose

INOCA blev tidligere opfattet som en benign tilstand, men nyere studier viser øget risiko for større kardiovaskulære events, hjertesvigt med bevaret ejection fraction, stroke og koronar mikrovaskulær dysfunktion [16]. Diagnosen er forbundet med væsentlig forringelse af livskvalitet og nedsat fysisk formåen [4]. Der er desuden øgede sundhedsudgifter, da en vedvarende og recidiverende anginaproblematik fører til gentagne hospitalskontakter [16]. Patienter med vasospastisk angina har en bedre prognose end patienter med mikrovaskulær angina [17].

Diagnostisk tilgang

Initial vurdering og noninvasive målinger

Udredning for KKS starter, når patienten med brystsmerter henvender sig i primærsektoren. Ud fra symptomer, risikofaktorer og ekg henvises til videre udredning suppleret med ekkokardiografi [2]. Ved mistanke om KKS med lav-intermediær klinisk sandsynlighed laves HCT, der ofte er første linje i Danmark [2]. Hos patienter med moderat til høj risiko kan en funktionel noninvasiv test som MPI overvejes ifølge ESC-guidelines [1], mens mistanke om trekarssygdom eller proksmiale stenoser kan henvises direkte til KAG [6]. Påvises nonobstruktiv koronararteriesygdom hos en patient med angina pectoris, kan der påbegyndes antianginøs behandling på mistanke om INOCA. Ved vedvarende angina trods optimal medicinsk behandling anbefales yderligere udredning. Invasiv funktionel diagnostik er guldstandard, men man kan også udføre MPI med ¹⁵O-H₂O-PET eller ⁸²Rb-PET [1], der kvantificerer blodgennemstrømningen i myokardiet under hhv. hvile og stress før invasiv diagnostik. En ratio < 2,0 tyder på mikrovaskulær sygdom og dermed INOCA [6]. Udfordringen ved MPI er, at en stor dansk undersøgelse påviste ringe korrelation med invasivt målt CFR, gældende for både ¹⁵O-H₂O-PET og ⁸²Rb-PET [18]. Dog har andre mindre undersøgelser fundet bedre korrelation med invasive Dopplerundersøgelser og kontinuert termodilution [19]. Noninvasiv ANOCA-diagnostik bør derfor tolkes med forsigtighed, da patienter med en negativ MPI-undersøgelse kan have INOCA på trods af dette. Derfor bør man fortsætte med invasiv udredning ved disse patienter samt ved dem, som har påvist iskæmi (INOCA), men som ikke responderer på farmakologisk behandling.

Invasiv funktionel diagnostik

Guldstandarden til præcis endotypering af ANOCA er KAG med fysiologiske tryk- og flowmålinger og anbefales med klasse IB i ESC-guidelines fra 2024 [1]. Hvis KAG er første undersøgelse for KKS, kan de invasive målinger laves i samme seance, hvis ikke der er betydende forsnævringer. Diagnosen stilles efter COVADIS-kriterierne for mikrovaskulær og vasospastisk angina [4] (Tabel 1). Centrale invasive mål er FFR, CFR og den mikrovaskulære modstand (Figur 2). CFR angiver forholdet mellem maksimalt koronart flow under hyperæmi ved adenosinbelastning og flow i hvile. Den måles enten ved kontinuerlig/bolustermodilution eller Doppler-flow-velocity-målinger. De fleste invasive målinger er dog sparsomt undersøgt, og der foreligger ikke nogen randomiserede undersøgelser mellem dem. Bolustermodilution er den hyppigst anvendte, da metoden er teknisk enklere og kræver mindre oplæring [20]. CFR < 2,0-2,5 er et tegn på koronar mikrovaskulær dysfunktion [11]. Man har i et studie dog vist, at bolustermodilution hyppigere overestimerer CFR sammenlignet med Dopplermåling [20], mens man i et andet studie fandt CFR-målene ved kontinuerlig termodilution mere reproducerbare, men lavere end ved bolustermodilution [21]. Ligeledes har Dopplermåling og kontinueret termodilution en bedre korrelation til ¹⁵O-H₂O-PET end bolustermodilution [19]. Den mikrovaskulære modstand måles med Index of Microcirculatory Resistance, med kontinuerlig termodilution eller intrakoronare Doppler-flow-velocity-målinger [22]. Målingerne udføres under stress, induceret af i.v. adenosin (Figur 2). Vasospastisk angina diagnosticeres med intrakoronar acetylkolintest for at fremprovokere vasokonstriktion. Testen er diagnostisk ved ≥ 90% reversibel vasokonstriktion og relevante symptomer eller ekg-forandringer [1]. Der er dog risiko for falsk positive, særligt ved høje doser acetylkolin [23].

Overordnet er udredningen af ANOCA sparsomt undersøgt, og størstedelen af evidensen baseres på invasive undersøgelser, hvorfor det også er den aktuelle anbefaling for at sikre korrekt endotypering [5, 24, 25]. Som nævnt er invasive referencestandarder for CFR ikke er fuldt konsoliderede, idet det er den varierende korrelation mellem invasive og noninvasive mål for CFR, og derfor er behovet primært validering af referencestandard, prognostisk betydning og betydning for korrelation til symptomforbedring efter invasiv endotypering.

Behandling

Effekten af behandling målrettet endotypen blev undersøgt i CorMiCa-studiet, som viste forbedring af symptomer og livskvalitet vurderet ved Seattle Angina Questionaire [24, 26]. Nyeste ESC-guidelines inkluderer nu endotypebaseret medicinsk behandling som klasse IIB. Oversigt over anbefalet behandling er angivet i Tabel 2.

Betablokkere eller kalciumkanalblokkere er førstevalg ved koronar mikrovaskulær dysfunktion, eventuelt i kombination hvis nødvendigt [24, 26]. ACE-hæmmer menes at have sygdomsmodificerende effekt [27], og et mindre randomiseret studie undersøgte effekten ved kvinder med mikrovaskulær dysfunktion, og man fandt signifikant øgning i Doppler-vurderet CFR efter 16 ugers behandling sammenlignet med placebogruppen [28]. Livsstilsintervention med hjerterehabilitering med fokus på rygeophør og vægttab har vist forbedring af VO₂-maks., reversibel iskæmi og stigning i CFR-værdi [29]. Mindfulness er i et lille ikkeblindet studie associeret med bedring i stressparametre og ledsagende bedring i global longitudinal strain [29], hvorfor resultatet bør tolkes med forsigtighed, særligt med tanke på, at global longitudinal strain ikke indgår i den diagnostiske algoritme for ANOCA.

Nitrater har veldokumenteret effekt ved vasospastisk angina, men har ikke vist klinisk effekt ved mikrovaskulær angina og frarådes derfor til denne gruppe [24, 26, 27]. For begge endotyper anbefales modifikation af generelle risikofaktorer (diabetes, hypertension, dyslipidæmi, overvægt, rygning), hvor rygeophør er den vigitigste intervention ved vasospastisk angina, da det reducerer anfaldshyppigheden [15]. Størstedelen af studierne er ikkeblindede, som viser forbedring i patientrapporterede outcome eller surrogateffektmål, hvorfor den kliniske anvendelse bør tolkes i dette perspektiv.

Fremtidsperspektiver

P.t. er vores opfattelse, at anvendelsen af invasiv funktionel diagnostik i Danmark er begrænset. Udredning af ANOCA er dog ikke et kvalitetsmål, hvilket bidrager til begrænset datagrundlag. MPI anbefales som klasse IB i den initiale udredning af KKS, men kan ikke anvendes til definitiv diagnostik af INOCA. Guldstandarden er fortsat invasive fysiologiske undersøgelser, og implementering af udredningsprogrammet kræver oplæring samt øget adgang til adenosin- og acetylkolinprovokation. Fremadrettet bør man fokusere på validering af MPI til INOCA-diagnostik, herunder optimale cut-off til yderligere udredning for at mindske invasive undersøgelser. Ved behandlingsresistent angina pectoris trods optimal medicinsk behandling bør man i højere grad henvise til invasivt center. Det er en udfordring, som skal adresseres i fremtidens sundhedsplanlægning.

Evidensen for behandling af ANOCA/INOCA er begrænset, og der er behov for flere randomiserede studier for at vurdere effekten. Med den nuværende viden synes fremtiden at være behandling målrettet endotypen. Der foregår p.t. et større randomiseret studie, iCorMiCa, der søger at validere effekten heraf i en større population.

Viden om ANOCA/INOCA i den almene befolkning er også begrænset, og patientuddannelse bør derfor prioriteres, f.eks. gennem Hjerteforeningen.

Konklusion

En stor del af patienter med angina pectoris har ANOCA. Udredning og behandlingen af INOCA bør målrettes endotypen, da det har vist bedre livskvalitet samt symptomreduktion. Evidensen er dog fortsat begrænset, og der er brug for flere studier for at afklare behandlingseffekten. Invasiv udredning er guldstandard, men tilbydes endnu ikke til alle relevante patienter, hvilket kan føre til underbehandling af INOCA og overbehandling af patienter uden kardiel årsag til brystsmerter. Der er behov for øget opmærksomhed på sygdommen og bedre kendskab til diagnostiske muligheder og behandlingstiltag. Igangværende forskning og bedre implementering af diagnostiske og terapeutiske tiltag er afgørende for at forbedre behandlingen og livskvaliteten for patientgruppen.