Kronisk lymfatisk leukæmi

Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) er den hyppigste leukæmiform i verden, hvor der i Danmark forekommer ca. 450 nye tilfælde om året. CLL ses hyppigst blandt ældre, mandlige patienter med en medianalder på 70 år ved diagnosetidspunktet [1]. Sygdommen skyldes klonal ekspansion af modne B-lymfocytter i blod, lymfeknuder, sekundære lymfoide organer og knoglemarv. Ætiologien er ukendt, men sprøjtegifte kan øge risikoen for udvikling af CLL, og der ses en tydelig familiær ophobning af CLL, hvilket indikerer en vis arvelig komponent.

Biologisk kan sygdommen opdeles i to subtyper afhængigt af om immunoglobulin heavy chain variable region (IGHV)-generne har gennemgået rekombination og somatisk hypermutation (SHM) i lymfeknudernes germinalcenter. IGHV-generne koder delvist for B-cellereceptoren (BCR), som efter SHM, isotypeskift og immunologisk selektion opnår specificitet over for cirkulerende antigener. Hvis SHM har ændret > 2% IGHV-germlinegenerne (dvs. < 98% germlinehomologi) har patienten muteret IGHV-status (M-CLL), mens det omvendte gør sig gældende for umuteret IGHV-status (U-CLL) [2]. For patienter med M-CLL er der tale om IGHV med høj affinitet, men lav BCR-signaleringsgrad og et mere fredeligt forløb klinisk, hvorimod BCR er polyreaktiv ved U-CLL med øget BCR-signalering og et mere aggressivt klinisk forløb til følge. På baggrund af IGHV-sekvensen og immunfænotypen for CLL-celler har det været muligt at detektere CLL-klonen mere end ti år forud CLL-diagnosen som monoklonal B-cellelymfocytose (MBL). MBL er en hyppig præmalign tilstand, som findes hos mere end 12% af raske mandlige bloddonorer over 65 år med en årlig transformationsrate til CLL på ca. 1% [3].

Det kliniske forløb for CLL er meget heterogent, og omkring halvdelen af patienterne får aldrig behandlingsbehov. Beslutningen om påbegyndelse af behandling træffes i dag efter grundig risikostratificering og på baggrund af kriterier såsom kort lymfocytfordoblingstid, knoglemarvsinfiltration og deraf følgende cytopenier, tumortryk og B-symptomer [4]. Standardbehandlingen har siden 2010 været kemo-og immunterapi (KIT), men siden 2014 er flere effektive målrettede behandlinger blevet godkendt til patienter med højrisikosygdom og/eller relaps [5]. CLL kan på nuværende tidspunkt ikke kureres, men der er håb om, at den optimale kombination af nye målrettede behandlinger vil føre til langvarig remission og måske klinisk helbredelse, ligesom patienter med god prognostisk fænotype kan opnå mere end ti års remission efter KIT (Figur 1).

Diagnose

Forekomsten af CLL er stigende som følge af den demografiske udvikling med en stadigt ældre befolkning, hvor rutineblodprøver med differentialtælling kan afsløre lymfocytose. De fleste patienter med CLL får stillet diagnosen på baggrund af tilfældig påvist lymfocytose, palpabel lymfadenopati og/eller organomegali. En betydende del af patienterne får stillet diagnosen i forbindelse med udredning for infektioner, der er hyppigere hos patienter med CLL end i baggrundsbefolkningen [6, 7].

I Danmark anvendes diagnostiske kriterier defineret ved den internationale workshop for CLL (iwCLL), hvor diagnosen kan stilles i tilfælde af vedvarende (> 3 måneders) lymfocytose (≥ 5 mia./l klonale B-lymfocytter) med flowcytometrisk påvisning af små CD5+, CD19+, CD20(dim), CD23+ B-lymfocytter med kappa- eller lambda-letkæderestriktion (Tabel 1). Påvisning af smudge-celler eller nøgne kerner ved differentialtælling er endvidere et typisk fund ved CLL [4].

Behandlingsindikation

Ud over de diagnostiske kriterier definerer iwCLL-retningslinjerne indikationen for at påbegynde behandling, som de fleste lande, herunder Danmark, baserer de nationale retningslinjer på. Behandlingsindikationer vurderes ud fra patienters B-symptomer, anæmi, trombocytopeni og objektiv undersøgelse med fokus på lymfeknudesvulst og organomegali (Tabel 1) [4]. Der er aldrig påvist forbedret overlevelse ved tidlig terapeutisk intervention blandt patienter i behandlingsfri observation eller med tidligt stadie.

Stratificering af risiko

Da de fleste patienter følges uden behandling, er risikostratificering afgørende for ambulant opfølgning. Patienter med CLL risikostratificeres på baggrund af kliniske og parakliniske parametre. Det kliniske stadie i henhold til Rai og Binet blev udviklet for over 40 år siden og anvendes uændret i dag (Tabel 2) [8]. Desuden anvendes β2-mikroglobulin og genetiske markører såsom IGVH-mutationsstatus og fluorescens in situ-hybridisering for fire rekurrente kromosomforandringer (del(13q), tri(12), del(11q), del(17p)) og TP53-mutationsstatus. Høj alder, avanceret klinisk stadie, forhøjet β2-mikroglobulinniveau, U-CLL, deletion af kromosom 17p og TP53-mutationer er ugunstige prognostiske markører [9, 10]. Del(17p) eller TP53-mutation er ligeledes prædiktive for behandling, da disse genetiske forandringer medfører resistens over for KIT.

Behandlingsprincipper

Behandlingen af CLL omfatter KIT og målrettet behandling, mens kurativt intenderet allogen stamcelletransplantation kan overvejes i sjældne tilfælde. Kimærisk antigenreceptor T-celle (CAR-T)-terapi og bispecifikke antistoffer har fortsat kun eksperimentel betydning ved CLL. Førstevalget er som udgangspunkt en kombination af kemo- og immunterapi, men hos patienter med del(17p) eller TP53-mutation, som er resistente over for kemoterapi, anbefales behandling med kontinuerlig ibrutinib (Brutons tyrosinkinase (BTK)-hæmmer) indtil sygdomsprogression eller venetoclax (BCL2-hæmmer)-baseret behandling.

Kemo- og immunterapi

Der er evidens for længere overlevelse og progressionsfri overlevelse (PFS) ved kombinationsbehandling med KIT. For patienter under 65 år med ubehandlet CLL og fravær af del(17p) eller TP53-mutationer er standardbehandlingen seks serier (a 28 dage) med tablet fludarabin og cyclophosphamid dag 1-3 kombineret med anti-CD20-antistoffet rituximab på dag 1 (R-FC). Især yngre patienter kan bringes i langvarig remission med R-FC, hvilket ikke opnås i samme grad med den mindre toksiske kombination af bendamustin og rituximab (BR) seks serier a 28 dage, bendamustin givet intravenøst på dag et og to (rituximab kun på dag et) er førstevalg til patienter over 65 år [11]. Ved betydelig komorbiditet eller nedsat nyrefunktion vælges peroral chlorambucil hver 14. dag kombineret med anti-CD20-antistoffet obinutuzumab i seks serier a 28 dage (Figur 2). Alle behandlingsregimerne gives typisk ambulant.

Brutons tyrosinkinasehæmmere

Ibrutinib er en oral BTK-hæmmer, som effektivt blokerer enzymatisk aktivitet i BCR-signaleringsvejen, som er afgørende for CLL-cellernes overlevelse og proliferation. Det blev godkendt i 2014 på baggrund af længere PFS for patienter med ugunstig prognostiske faktorer i form af TP53-mutation, del(17p) eller tidligt relaps efter KIT [12, 13]. Ibrutinib medførte responsrater på op til 97% uafhængigt af tidligere identificerede ugunstige prognostiske faktorer [14, 15]. Senere studier med sammenligning af kontinuerligt givet ibrutinib over for seks serier BR, R-FC eller obinutuzumab-chlorambucil viste også signifikant længere PFS for især patienter med U-CLL [12, 16, 17].

I en dansk opgørelse af 205 patienter behandlet med ibrutinib var den samlede etårsoverlevelse 88%. Næsten samtlige patienter (97%) oplevede dog bivirkninger, og 42% måtte stoppe med ibrutinibbehandling pga. bivirkninger eller sygdomsprogression [18]. De væsentligste bivirkninger, som fører til seponering af ibrutinib, er blødning, infektioner og kardiel toksicitet, især atrieflimren.

Flere BTK-hæmmere er siden blev udviklet og viser lovende resultater, hvorfor det må forventes, at de snarligt bliver godkendt til brug i Danmark [19]. En væsentlig parameter for godkendelse af ny, målrettet behandling er dog omkostningerne, som er betydelig højere end for KIT. Listeprisen for en måneds behandling med ibrutinib er 56.663 kr., og i en nylig analyse konkluderedes det, at omkostningerne pr. ekstra kvalitetsjusteret leveår ved brug af ibrutinib i førstelinjebehandling beløber sig til flere millioner kr. [20].

Bcl2-hæmning

Venetoclax er et oralt tilgængelig BH3-mimetika, der via binding til Bcl2 inducerer apoptose ved aktivering af caspasekaskaden. Risikoen for tumorlysesyndrom er betydelig, hvorfor der anvendes såkaldt ramp-up, hvor dosis gradvist øges [21].

To års venetoclaxbehandling i kombination med seks serier rituximab (a 28 dage) er godkendt til patienter med CLL-relaps på baggrund af forlænget PFS sammenlignet med seks serier BR (to års PFS 84% vs. 36%). Der er efterfølgende også påvist overlevelsesgevinst (fire års OS 85% vs. 67%) [22]. Et års venetoclaxbehandling i kombination med seks serier obinutuzumab til behandlingsnaive patienter med U-CLL anbefales i internationale og danske guidelines på baggrund af længere PFS end ved standardbehandling med KIT [23]. Det er fortsat uvist, om behandlingen vil blive godkendt i Danmark på baggrund af sundhedsøkonomiske hensyn. Således har Medicinrådet i første omgang forbeholdt målrettet behandling til patienter med del(17p), TP53-mutation eller relaps.

Komplikationer og Forebyggelse af infektioner

Risiko for alvorlige infektioner er generelt øget blandt patienter med CLL og personer med MBL [7, 24]. Immunhæmningen skyldes en dysfunktion i tumormikromiljøet mellem de klonale B-celler, T-celler, monocytter og myeloide celler. Derfor anbefales hurtig udredning ved mistanke om infektion samt påbegyndelse af empirisk antibiotikabehandling (Figur 1).

Der anbefales årlig vaccination mod influenza samt 13-valent pneumokovaccination efterfulgt af 23-valent vaccine. Viden om COVID-19 er fortsat begrænset, men tidlige opgørelser blandt patienter med CLL viser en mortalitet på næsten 50% i internationale opgørelser og omkring 25% i danske opgørelser, hvorfor prioritering af patienter med CLL til vaccination også ved fremtidige epidemier anbefales.

Højere forekomst af alvorlige infektioner ses hos ubehandlede patienter med CLL og i endnu højere grad blandt immunsupprimerede patienter efter CLL-behandling [7].

Fremtiden inden for BEHANDLING AF Kronisk lymfatisk leukæmi

Behandlingsmulighederne inden for CLL har udviklet sig hastigt gennem de seneste ti år. Der afventes endvidere vigtige forsøgsresultater i slutningen af 2021 fra GAIA/CLL13 og VISION/HO141. Princippet med behandlingsfri observation indtil behandlingsindikation stammer fra æraen med KIT og må forventes at blive udfordret i den nærmeste fremtid. Der pågår allerede aktive forsøg, som udfordrer paradigmet med indledningen af ibrutinib ved diagnose hos patienter med højrisikosygdom uden iwCLL-indikation for behandling [25]. Endvidere pågår der et danskledet studie, PreVent-ACaLL, som ved hjælp af machine learning-modeller kan identificere højrisikopatienter, som randomniseres til enten standardobservation eller 12 ugers kombinationsbehandling med BTK-hæmmer og BCL2-hæmmer [26, 27].

Behandlingsresponset ikkedetekterbar minimal restsygdom (uMRD) målt ved følsomme molekylærbiologiske analyser på blod er på vej til at erstatte den traditionelle responsevaluering for hurtigere og bedre at teste effekten af nye behandlingsregimer. Det forventes, at opnåelse af ​uMRD ved målrettet behandling vil forbedre overlevelsen, og overvågning med MRD bliver sandsynligvis indført i den kliniske hverdag.

I dag anvendes ibrutinib eller venetoclax som enkeltstoffer, men det forventes, at behandlingskombinationer af to, tre og fire stoffer vil dominere, efterhånden som evidensen inden for området udvikles. Særligt kombinationer af venetoclax og ibrutinib har som tidligere anført vist at inducere høje rater af komplet remission med samtidig uMRD hos patienter efter tidsbegrænset behandling [28].

For patienter med refraktær sygdom vil nyere strategier som bispecifikke antistoffer eller CAR-T-celler muligvis også erstatte behovet for allogen transplantation. Mindre studier af anti-CD19 CAR-T-celler til patienter med relaps på BTK-hæmmere har vist initiale responsrater på over 70%, men opfølgningstiden er ganske begrænset [29].

De kommende år forventes der både kvantitative og kvalitative livsforbedringer blandt patienter med CLL. De danske CLL-retningslinjer opdateres løbende baseret på resultater fra de igangværende kliniske forsøg under hensyntagen til internationale guidelines [30].

Korrespondance Carsten Utoft Niemann. E-mail: carsten.utoft.niemann@regionh.dk

Antaget 24. juni 2021

Publiceret på ugeskriftet.dk 18. oktober 2021

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V03210259