Skip to main content

Kronisk obstruktiv lungesygdom og genetik

Stud.med. Truls Ingebrigtsen, postdoc. Simon Francis Thomsen, professor Jørgen Vestbo & overlæge Vibeke Backer Bispebjerg Hospital, Lungemedicinsk Forskningsenhed, og Hvidovre Hospital, Hjerte-lunge-medicinsk Afdeling

15. sep. 2008
7 min.

Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en uhelbredelig sygdom i luftveje og lunger, som fører til en obstruktiv lungefunktionsnedsættelse samt progredierende vejrtrækningsbesvær. Den hyppigste årsag til sygdommen i Danmark er tobaksrygning. Tobaksrøgen medfører inflammation i de centrale og perifere luftveje samt inflammation og destruktion distalt for de terminale bronkioler. Dette betegnes hyppigst bronkiolitis (small airways disease ) og emfysem, som er de to hovedkomponenter, der findes ved KOL. KOL er karakteriseret ved progredierende åndenød, hoste og ekspektoration, træthed (fatigue) og eksacerbationer. KOL er ofte symptomløs i mange år, og hyppigt bortforklares den tiltagende åndenød med dårlig kondition og aldring, og sygdommen er derfor typisk i et fremskredet stadium på diagnosetidspunktet.

Aktuelt lever ca. 400.000 mennesker med KOL i Danmark. KOL var i 1999 den fjerdehyppigste dødsårsag, men antallet af KOL-patienter ventes at stige markant i de kommende år [1]. KOL er således skyld i et betydeligt tab af leveår og livskvalitet og udgør en omfattende økonomisk belastning for samfundet. Tidlig opsporing af sygdommen samt identifikation af risikofaktorer er derfor afgørende.

Over 90% af alle personer med KOL har røget, og rygning er således klart den vigtigste risikofaktor for udvikling af sygdommen. Omvendt udvikler mindre end halvdelen af alle rygere KOL [2], hvilket indikerer en varierende grad af sårbarhed (susceptibility ) over for tobakkens skadevirkninger og dermed den individuelle tilbøjelighed til at udvikle KOL. Studier peger på genetiske determinanter for KOL [3], og KOL regnes i dag for en multifaktoriel sygdom, dvs. at flere gen- og miljøfaktorer i fællesskab påvirker sygdomsrisikoen.

Identifikation af KOL-gener

Der findes i øjeblikket to tilgange til identifikation af sygdomsgener (susceptibilitetsgener ). Disse er koblingsanalyse og associationsanalyse. Ved koblingsanalyse (linkage analysis ) scannes hele eller dele af det humane genom for områder, hvorpå det kan tænkes, at sygdomsfremkaldende gener befinder sig. F.eks. har en genomskanning vist kobling mellem ratioen mellem forceret ekspiratorisk volumen i 1 sekund (FEV1 ) og forceret vitalkapacitet (FVC), FEV1 /FVC, og kromosom 2q. Disse resultater peger således på susceptibilitetsloci for obstruktivt luftflow på kromosom 2q. I tillæg er det interessant at bemærke, at samme område er relevant inden for astmagenetik [4].

Koblingsanalyse har den svaghed, at den ofte kun identificerer relativt store kromosomale områder, som typisk spænder over mange gener. Det eksakte susceptibilitsgen skal efterfølgende findes blandt flere kandidatgener i den pågældende region, typisk ved associationsanalyse. I en associationsanalyse (allelic association analysis ) undersøges, om det pågældende susceptibilitetsgen er hyppigere tilstede i cases end i kontroller. SERPINE2-genet findes på kromosom 2q, og det er som resultat af den observerede kobling mellem KOL og kromosom 2q blevet udvalgt som kandidatgen, og det er efterfølgende vist, at det er associeret med KOL. Studiet viser specielt association mellem KOL-fænotyper og 11 single nucleotide polymorphisms (SNP'er) i SERPINE2 [5].

Udvælgelsen af kandidatgener til associationsanalyse sker ofte på baggrund af KOL-patofysiologien, hvor man f.eks. kan tage udgangspunkt i den teori, der fokuserer på ubalance mellem proteaser og antiproteaser. Alfa 1-antitrypsin (alfa1-AT) er den vigtigste hæmmer af serum proteaser. Mangel på alfa1-AT er associeret med udvikling af tidligt emfysem og leversygdom, og individer, der er homozygote for Z-allelen (PI ZZ, proteaseinhibitor ZZ), har meget lave alfa1-AT-niveauer og udviser et kraftigere fald i lungefunktion som respons på tobaksrygning end andre rygere. Mangel på alfa1-AT med genotype ZZ er en stærk genetisk risikofaktor for udvikling af KOL, men kan kun forklare 1-2% af samtlige tilfælde af KOL. Risikoen for KOL blandt heterozygote er ikke fuldt afklaret [6], men et dansk studie peger på, at personer med både M- og Z-allel (MZ-heterozygote) kan redegøre for 2% af tilfældene af KOL [7].

Andre kandidatgener har været undersøgt, f.eks. andre gener der regulerer produktionen af proteaser og antiproteaser, antioksidantgener, gener der regulerer mukociliær clearance , og gener der styrer inflammatoriske mediatorer. Det er vist, at flere af disse gener er associeret til KOL, men mange af disse associationer er svage, og evidensen er begrænset, bl.a. er flere resultater inkonsistente, hvilket for nogle studiers vedkommende skyldes forskellige definitioner af KOL-fænotyper eller forskellige etniske baggrunde blandt forsøgsdeltagerne.

Interessant er dog matrix-metalloproteinase (MMP), der udgør en familie af proteolytiske enzymer, som spiller en vigtig rolle ved vævsremodellering. Studier tyder på, at polymorfier af MMP-gener kan have en kausativ rolle i rygerelateret lungeskade [8]. ADAM-proteinerne er membranforankrede metalloproteaser, og ADAM-genfamilien er en undergruppe af metalloproteinasefamilien. Det er vist, at ADAM33-genet er associeret til astma og bronchialt hyperrespons som et resultat af koblingsanalyse, der identificerede koblingen mellem astma og et locus på kromosom 20p [9]. Efterfølgende er det vist, at SNP'er i ADAM33 er associeret til accelereret tab af lungefunktion i den generelle population og dermed udviklingen af KOL [10]. ADAM33-proteinerne udtrykkes i luftvejenes glatte muskulatur og fibroblaster og menes at bidrage til remodellering ved astma og sandsynligvis også til udviklingen af bronkiolitis, der er det typiske fund ved KOL uden emfysem.

Fremtiden for KOL genetikken

Det er påfaldende, at der inden for studier af genetikken ved KOL ikke er foretaget undersøgelser, som beskriver, hvor stor en del af den observerede variation i KOL-fænotypen, der kan tilskrives genetiske faktorer. Sådanne undersøgelser virker som et fundamentalt udgangspunkt i jagten på KOL-modtagelighedsgener og som forklaring på den individuelle tilbøjelighed til at udvikle KOL. Der er i høj grad mangel på sådanne undersøgelser, som vil kunne danne udgangspunkt for at afstikke nye veje for molekylærgenetiske studier.

En anden metode, der formentlig vil præge KOL-genetikken, er associationsanalyser af hele genomet (whole genome association studies ), hvor man ikke begrænser sig til kandidatgener i mindre regioner. En sådan tilgang vil kræve genotypning af op mod 1.000.000 SNP'er over hele genomet for at identificere gener, der er relaterede til sygdommen.

KOL-patienter udviser forskelle i respons på f.eks. bronkodilaterende behandling, og det vil være interessant at undersøge den genetiske baggrund for disse forskelle. Genetiske studier vil eventuelt kunne stratificere KOL i undergrupper med tilsvarende individualiseret terapi. Studier af interaktioner mellem miljøfaktorer, specielt rygning, og bestemte genotyper vil eventuelt kunne føre til en risikostratificering af rygere på baggrund af genotyper.

Der er igangværende globale studier af KOL-genetik [3]. Det er den generelt lave styrke i genetiske studier, der nødvendiggør store populationer, og Danmark vil i høj grad kunne bidrage til kortlægning af KOL-genetikken, fordi vi råder over store registre med nøjagtig registrering af befolkningen. For eksempel har vi i Danmark bl.a. et af de største og mest velstrukturerede tvillingeregistre i verden, og studier af tvillinger vil kunne bidrage med vigtig information om den relative betydning af genetiske risikofaktorer for udvikling af KOL. Samtidig vil kliniske studier af tvillinger kunne belyse f.eks. den genetiske sammenhæng mellem forskellige KOL-relaterede fænotyper såsom FEV1 (Figur 1 ), graden af luftvejsobstruktion samt typen og graden af luftvejsdestruktion. Der kan således tages udgangspunkt i studier af tvillinger i en homogen population med veldefinerede KOL-fænotyper som basis for genomskanninger. Med dette udgangspunkt vil det forhåbentligt være muligt at afdække nye gener, som disponerer rygere til luftvejsobstruktion, og dermed opnå dybere indsigt i KOL-patofysiologien.


Truls Ingebrigtsen, Lungemedicinsk Forskningsenhed, Lungemedicinsk afdeling L, Bispebjerg Hospital.
E-mail: ting0003@bbh.regionh.dk

Antaget: 9. marts 2008

Interessekonflikter: Ingen

Summary

Summary Genetics and chronic obstructive pulmonary disease Ugeskr Læger 2008;170(38):2971-2973 Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterised by airflow limitation and is associated with an inflammatory response of the lungs primarily caused by cigarette smoking. Cigarette smoking is by far the most important environmental risk factor for COPD, but less than half of all heavy smokers develop COPD. This indicates a genetic contribution to the individual disease susceptibility. Although many genes have been examined, the puzzle of COPD genetics seems still largely unsolved. It is therefore important to measure phenotypes and to perform genome-wide scans of COPD patients in order to unravel the contribution of the COPD susceptibility genes.

Referencer

  1. Juel K, Døssing M. KOL i Danmark. Statens Institut for Folkesundhed, København, 2003.
  2. Løkke A, Lange P, Scharling H et al. Developing COPD: a 25 years follow-up study of the general population. Thorax 2006;61:935-39.
  3. Lomas DA, Silverman EK. The genetics of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2001;2:20-26.
  4. Meyers DA, Larj MJ, Lange L. Genetics of Asthma and COPD: Similar Results for Different Phenotypes. Chest 2004;126:105-110.
  5. Demeo D, Mariani T, Lange C et al. The SERPINE2 Gene is Associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Proc Am Thorac Soc 2006;3:205.
  6. Hersh CP, Dahl M, Ly NP et al. Chronic obstructive pulmonary disease in alfa1-Antitrypsin PI MZ heterozygotes: a meta-analysis. Thorax 2004;59:843-49.
  7. Dahl M, Hansen AT, Lange P et al. Change in Lung Function and Morbidity from Chronic Obstructive Pulmonary Disease in alfa1-Antitrypsin MZ Heterozygotes: A Longitudinal Study of the General Gopulation. Ann Intern Med 2002;136:270-79.
  8. Joos L, He JQ, Shepherdson MB et al. The role of matrix metalloproteinase polymorphisms in the rate of decline in lung function. Human Molecular Genetics 2002;11:569-76.
  9. Eerdewegh PV, Little RD, Dupuls J et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness. Nature 2002;418:426-30.
  10. Diemen CCV, Postma DS, Vonk JM et al. A Disintegrin and Metalloprotease 33 Polymorphisms and Lung Function Decline in the General Population. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:329-33.