Skip to main content

Kroniske pulmonale aspergilloser

Jesper Rømhild Davidsen1, 2, 3, Flemming S. Rosenvinge4, Kristian Assing5 & Christian B. Laursen1

Se flere detaljer

29. jan. 2018
12 min

Kroniske pulmonale aspergilloser (CPA) er en overset og underdiagnosticeret sygdomskategori [1, 2]. Der foreligger ikke konsistente epidemiologiske data for CPA, men det estimeres, at der på verdensplan er mere end 3.000.000 afficerede personer [3], og at tilstanden forårsager mere end 450.000 dødsfald pr. år [4]. I et nyere dansk studie har man på baggrund af registerdata opgjort incidensraten og prævalensen af CPA i Danmark til hhv. 4,8/100.000 personår og 270/år [5]. Mortalitetsraten i Danmark er endnu ukendt. Den kliniske og radiologiske præsentation af CPA er sjældent åbenlys, idet CPA oftest optræder som et kontinuum med overlappende syndromer, hvor en subtype kan transformere sig til en anden. CPA er således en kompleks og udfordrende diagnose, der kræver flere tilstedeværende kriterier for at være opfyldt. Da CPA samtidig optræder med snigende symptomer, der kan overlappe med patientens eksisterende lungesygdom, overses CPA ofte med fatale konsekvenser til følge, idet CPA ubehandlet kan føre til invasiv sygdom eller lungefibrose med en femårsmortalitet på op til 80% [2, 6].


Formålet med denne statusartikel er at give læseren en oversigt over ætiologi, klassifikation, udredning og behandling af CPA for forhåbentligt herigennem at kunne øge kendskabet til denne alvorlige og oversete sygdomskategori.



 


ÆTIOLOGI


Aspergillus-species er saprofytært forekommende skimmelsvampe, der vokser ved sporedannende hyfer, og som findes overalt i naturen. Der er fundet mere end 250 Aspergillus-species. hvoraf kun få er humant patogene, og hvor A. fumigatus er den hyppigst forekommende årsag til CPA [7].


Pulmonale aspergilloser (PA) er en samlet betegnelse for de forskellige aspergillusrelaterede lungesygdomme, hvor udvikling af klinisk sygdom afhænger af værtens immunrespons [3, 7]. Almindeligvis vil immunkompetente personers innate immunforsvar (primært alveolære makrofager og neutrofile granulocytter) eliminere inhalerede svampesporer og forhindre udvikling af PA. Et ændret sammenspil mellem makrofager og neutrofile granulocytter, eksempelvis forårsaget af strukturelle lungedefekter og/eller brug af inhalationssteroid eller lavdosis systemisk steroid, må derfor formodes at disponere til udviklingen af PA hos ellers immunkompetente personer. Udvikling af en given PA-subtype vil dermed være forskellig hos patienter med et hyperreagerende versus et delvist nedsat
eller svært inkompetent immunrespons (Tabel 1).



 


KLASSIFIKATION AF KRONISKE
PULMONALE ASPERGILLOSER


CPA er en paraplydiagnose, der dækker over subtyperne Aspergillus-noduli, aspergillom, kronisk kaviterende PA (CCPA), kronisk fibroserende PA (CFPA) og subakut invasiv PA (SAIA). Tidligere har SAIA været benævnt semiinvasiv PA og kronisk nekrotiserende PA (CNPA), men inden for de senere år er terminologien ensrettet til betegnelserne i Tabel 1 [3]. Definitioner på de forskellige CPA-subtyper fremgår af Tabel 2 og radiologiske eksempler af (Figur 1, Figur 2 og Figur 3).



 


RISIKOFAKTORER FOR UDVIKLING AF
KRONISKE PULMONALE ASPERGILLOSER


Aspergillus-noduli og aspergillomer er eksempler på saprofytære CPA-subtyper, hvor patienten er koloniseret med Aspergillus-species, og hvor tilstanden kan være asymptomatisk og stabil i mange år uden behandling. SAIA er derimod et eksempel på en invasiv CPA-subtype, der enten kan forekomme primært eller i løbet af uger til måneder kan udvikles fra de saprofytære subtyper hos patienter med nedsat immunitet [7]. Flere
risikofaktorer disponerer til en lokal eller systemisk nedsat immunitet. Lokal nedsat immunitet ses hos patienter med strukturel lungesygdom, hvor tidligere eller igangværende kronisk lungesygdom har resulteret i dannelse af luftfyldte kaviteter eller cyster i lungeparenkymet (f.eks. lungecancer, tuberkulose, nontuberkuløs mykobakteriose, bronkiektasier, emfysem, sarkoidose og interstitielle lungesygdomme (ILS)) med heraf mulighed for kolonisering og vækst af Aspergillus-species [8]. Tilstande, der kan disponere til CPA pga. erhvervet systemisk nedsat immunitet, er diabetes mellitus, lever-, nyre- og hjerteinsufficiens, alkoholisme, malnutrition, hiv og sygdomme, hvor vedvarende antiinflammatorisk eller immunsuppressiv behandling har medført nedsat fagocytose, neutropeni og/eller insufficient T-cellerespons [3, 6]. De nævnte tilstande disponerer ligeledes til mykobakteriel infektion, men påvisning heraf udelukker ikke samtidig infektion med PA [7]. Iatrogen immunsuppression ses især hos patienter med autoimmune lidelser og patienter, som har fået foretaget organtransplantation, men også hos patienter med sarkoidose, KOL, astma og ILS [6]. Endelig skal man være opmærksom på, at underliggende ikkeerhvervet nedsat immunitet kan være en risikofaktor eller være sygdomsmodificerende, f.eks. kronisk granulomatøs sygdom, kongenit neutropeni, kombineret cellulær/humoral immundefekt, hyper-immunglobulin (Ig)E-syndrom [9], mannosebindende lektinmangel [10] og nedsat syntese af interferon γ [11].


UDREDNING OG DIAGNOSTIK


Der findes ingen selvstændig markør til påvisning af CPA. I stedet foretages en lang række undersøgelser, der har sigte på at sandsynliggøre eller udelukke CPA. Typisk vil patienten med CPA over uger til måneder have haft produktiv hoste, tiltagende dyspnø og hæmoptyse foruden feber, nattesved og vægttab, alle symptomer, der kan forveksles med andre differentialdiagnoser, som f.eks. lungecancer eller samtidig underliggende kronisk lungesygdom [3, 7, 8].


Radiologi


Konventionel røntgenundersøgelse af thorax er ofte den initiale billeddiagnostiske undersøgelse, men
anbefales ikke rutinemæssigt benyttet, idet mindre CPA-forandringer kan overses. Til påvisning af Aspergillus-noduli, aspergillomer, kaviterende infiltrater, intrakavitære svampebolde og perikavitær konsolidering anbefales CT af thorax med i.v. kontrast, der ligeledes giver mulighed for afklaring af lokalisation og udbredelse [12, 13] (Figur 1, Figur 2 og Figur 3). Alternativt kan high-resolution-CT benyttes. CT-angiografi anvendes forud for evt. embolisering af patienter med behandlingsrefraktær hæmoptyse.


Positronemissionstomografi-CT anbefales ikke rutinemæssigt, idet sygdomsaktivitet ved CPA ikke vil kunne skelnes fra malignitet [14].


Serologi


Aspergillus-specifikke IgG-antistoffer kan med følsomme metoder påvises hos raske personer, men analysen er central ved CPA-udredning, da forhøjede
værdier kan anvendes, når man skal skelne mellem Aspergillus-inficerede og -koloniserede/eksponerede patienter. Den optimale diagnostiske skæringsværdi afhænger af den anvendte analysemetode og den undersøgte patientpopulation. Der findes flere forskellige tilgængelige A. fumigatus-IgG-immunoassays i Danmark, bl.a. Phadia ImmunoCap, hvormed man ved en diagnostisk skæringsværdi på 20 mg/l kan adskille patienter med CPA fra raske kontrolpersoner med en sensitivitet og specificitet på hhv. 96% og 98% [15]. Aspergillus-specifikke IgG-antistoffer anvendes rutinemæssigt til monitorering af behandlingsrespons, hvor det forventede fald dog er langsomt og vedvarende forhøjede værdier almindelige. IgE-antistoffer har kun diagnostisk værdi ved de allergiske PA (Tabel 1) [16].


Cellevægskomponenter


Aspergillus’ cellevæg er overvejende opbygget af polysakkarider og indeholder ca. 25% galactomannan (GM) og 35% β-D-glucan [17]. Begge molekyler frigives fra Aspergillus’ cellevæg under vækst, og påvisning kan således indikere Aspergillus-infektion. GM kan påvises i serum og bronkoalveolær lavage (BAL) og anvendes især ved diagnostik af invasiv pulmonal aspergillose (IPA) [18]. Værdien af GM ved CPA er ikke velbelyst. Serum-GM har både lav sensitivitet og specificitet ved CPA (hhv. 14-23% og 79-85% ved en skæringsværdi på 0,5) [19, 20], hvorimod BAL-GM formentlig kan anvendes ved mistanke om CPA med sensitivitet og specificitet på hhv. 86% og 76% ved skæringsværdier på 0,5 eller 72% og 77% ved skæringsværdier på 0,4 [20, 21]. Selvom serum-GM primært er undersøgt hos patienter med IPA, kan en forhøjet værdi forefindes ved alle subtyper af CPA, hvor en let forhøjet værdi kan indikere SAIA, mens en høj værdi taler for IPA [3, 18].


Mikroskopi og dyrkning


Bronkoskopisk udførte cytologiske (BAL og protected specimen brush) eller histologiske (transbronkial og transtorakal biopsi) prøver kan undersøges for Aspergillus-species ved dyrkning og mikroskopi. Forud for mikroskopi kan der udføres specialfarvninger mhp. påvisning af evt. svampeelementer i prøven. Sensitiviteten for både mikroskopi og dyrkning er under 50%, hvorfor et negativt undersøgelsesresultat ikke kan udelukke Aspergillus-relateret sygdom [22]. Påvisning af Aspergillus-species eller hyfeinvasion i vævsmateriale tyder på invasiv sygdom, hvor kombinationen af øvrig
paraklinik, klinik og risikofaktorer således skal rejse mistanke om SAIA og IPA [23]. Aspergillus-noduli diagnosticeres oftest på baggrund af biopsi eller lungekirurgisk excision foretaget som led i udredning af malignitetsmistanke.


Diagnose


CPA-diagnosen kræver en kombination af flere tilstedeværende kriterier igennem minimum tre måneder for at være opfyldt. Klinikeren bør derfor have nøje kendskab til styrker og svagheder ved de diagnostiske metoder, som anvendes til PA diagnostik. Flg. kriterier skal foreligge for opnåelse af en CPA diagnose [3]: 1) radiologi med ≥ 1 kavitet +/– svampebold, 2) positiv test for Aspergillus-species (serologi, mikroskopi, dyrkning) og 3) eksklusion af alternative diagnoser.


Ovenstående kriterier er primært anvendelige ved diagnostik af CPA-subtypen CCPA. SAIA kan debutere mere akut, og radiologi kan initialt vise konsolidering frem for kavitet, ligesom symptomvarighed kan være kortere, og forhøjede specifikke IgG-antistoffer eventuelt først ses senere som led i immune reconstitution inflammatory syndrome [24]. De anførte diagnostiske
kriterier bør derfor altid integreres med den kliniske kontekst, og ved tvivl om diagnostik eller diagnose bør der konfereres med en afdeling med ekspertise i CPA.


BEHANDLING


Farmakologisk behandling af CPA er en specialistopgave og vil som udgangspunkt være med et azolpræparat med virkning mod Aspergillus: itraconazol, voriconazol, posaconazol og isavuconazol. Azoler hæmmer syntesen af ergosterol, der indgår i Aspergillus’ plasmamembran [25]. Da azoler er udtalte cytokrom P450-inihibitorer, er systematisk gennemgang af øvrig medicin med hepatisk omsætning obligat forud for behandlingsvalg og initiering. De hyppigste azolbivirkninger er kvalme og opkastning, medikamentel hepatitis, symptomer fra nervesystem, hududslæt og QT-forlængelse. Azolbehandling er kontraindiceret hos gravide. Paraklinisk monitorering bør omfatte biokemiske målinger, azolkoncentrationsmålinger, Aspergillus-IgG, ekg og billeddiagnostik. Aspergillus-noduli, aspergillomer og CFPA er som regel asymptomatiske og holder sig stabile over tid, hvorfor behandling ikke er nødvendig, medmindre der tilkommer symptomer. Især hæmoptyse kan være behandlingsindikation, herunder kirurgi og embolisering. Ved non-SAIA-CPA (CCPA og CFPA) er førstevalget itraconazol efterfulgt af voriconazol og posaconazol [26], hvorimod førstevalget ved SAIA er voriconazol efterfulgt af posaconazol [3, 27]. Behandlingsmålet er infektions- og symptomkontrol samt forebyggelse af fibroseudvikling. Ved azolintolerans kan inhaleret amphotericin B eller kortvarig
i.v.-behandling med echinocandin forsøges [3]. Behandling bør om muligt initieres på grundlag af resistensbestemmelse, og ved azolresistens må muligheden for kirurgisk behandling, lokalbehandling med intrakavitær installation af amphotericin B [28] og i.v.-
behandling med echinocandin overvejes i et multidisciplinært team bestående af specialister inden for lungemedicin, klinisk mikrobiologi, immunologi og patologi [29]. Generelt anbefales en samlet behandlingsvarighed på minimum seks måneder, som ofte må forlænges hos patienter med langsomt respons eller vedvarende immunsuppression, hvor evt. immunsuppressiv behandling bør reduceres mest muligt [3, 30].


KONKLUSION


CPA er en overset sygdom med en mortalitet, som langt overstiger flere typer af cancer. Den høje mortalitet er associeret med forsinket diagnostik og behandling, og der mangler således fokus på risikofaktorer og patienter, som er disponerede for udvikling af CPA. Ved mistanke om CPA bør patienten henvises til en afdeling, hvor man har en specialiseret og systematisk tilgang til udredning, fortolkning af undersøgelsesresultater, sygdomsklassifikation, behandlingsvalg, monitorering og klinisk opfølgning, hvis patientens prognose skal forbedres.


 


Korrespondance: Jesper Rømhild Davidsen.
E-mail: Jesper.Roemhild.Davidsen@rsyd.dk


Antaget: 20. september 2017


Publiceret på Ugeskriftet.dk: 29. januar 2018


Interessekonflikter: Ingen.


Taksigelse: Radiologisk Afdeling, Odense Universitetshospital, takkes for venligt udlån af HRCT-billeder.

Summary

Chronic pulmonary aspergillosis

Chronic pulmonary aspergillosis (CPA) is an overlooked disease category in which delay of diagnosis and treatment is associated with increased mortality. A prerequisite for prognostic optimization of CPA is an increased focus on predisposing factors and patients at risk. Diagnosis of CPA is challenging and requires a systematic approach to assessment and interpretation of findings, both of which are necessary for correct disease classification and selection of targeted antifungal treatment and duration.

Referencer

LITTERATUR

  1. Global Action Fond for Fungal Infections (GAFFI). www.gaffi.org (31. maj 2017).

  2. The Lancet Respiratory M. Chronic pulmonary aspergillosis: help is on the way. Lancet Respir Med 2016;4:83.

  3. Denning DW, Cadranel J, Beigelman-Aubry C et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management. Eur Respir J 2016;47:45-68.

  4. Denning DW, Pleuvry A, Cole DC. Global burden of chronic pulmonary aspergillosis as a sequel to pulmonary tuberculosis. Bull World Health Organ 2011;89:864-72.

  5. Mortensen KL, Denning DW, Arendrup MC. The burden of fungal disease in Denmark. Mycoses 2015;58(suppl 5):S15-S21.

  6. Lowes D, Al-Shair K, Newton PJ et al. Predictors of mortality in chronic pulmonary aspergillosis. Eur Respir J 2017;49:1601062.

  7. Kosmidis C, Denning DW. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Thorax 2015;70:270-7.

  8. Kousha M, Tadi R, Soubani AO. Pulmonary aspergillosis: a clinical review. Eur Respir Rev 2011;20:156-74.

  9. Aguilar C, Malphettes M, Donadieu J et al. Prevention of infections during primary immunodeficiency. Clin Infect Dis 2014;59:1462-70.

  10. Crosdale DJ, Poulton KV, Ollier WE et al. Mannose-binding lectin gene polymorphisms as a susceptibility factor for chronic necrotizing pulmonary aspergillosis. J Infect Dis 2001;184:653-6.

  11. Kelleher P, Goodsall A, Mulgirigama A et al. Interferon-gamma therapy in two patients with progressive chronic pulmonary aspergillosis. Eur Respir J 2006;27:1307-10.

  12. Roberts CM, Citron KM, Strickland B. Intrathoracic aspergilloma: role of CT in diagnosis and treatment. Radiology 1987;165:123-8.

  13. Greene R. The radiological spectrum of pulmonary aspergillosis. Med Mycol 2005;43(suppl 1):S147-S154.

  14. Kim JY, Yoo JW, Oh M et al. (18)F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography findings are different between invasive and noninvasive pulmonary aspergillosis. J Comput Assist Tomogr 2013;37:596-601.

  15. Page ID, Richardson MD, Denning DW. Comparison of six Aspergillus-specific IgG assays for the diagnosis of chronic pulmonary aspergillosis (CPA). J Infect 2016;72:240-9.

  16. Page ID, Richardson M, Denning DW. Antibody testing in aspergillosis – quo vadis? Med Mycol 2015;53:417-39.

  17. Abad A, Fernandez-Molina JV, Bikandi J et al. What makes Aspergillus fumigatus a successful pathogen? Rev Iberoam Micol 2010;27:155-82.

  18. Pfeiffer CD, Fine JP, Safdar N. Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2006;42:
    1417-27.

  19. Shin B, Koh WJ, Jeong BH et al. Serum galactomannan antigen test for the diagnosis of chronic pulmonary aspergillosis. J Infect 2014;68:
    494-9.

  20. Kono Y, Tsushima K, Yamaguchi K et al. The utility of galactomannan antigen in the bronchial washing and serum for diagnosing pulmonary aspergillosis. Respir Med 2013;107:1094-100.

  21. Izumikawa K, Yamamoto Y, Mihara T et al. Bronchoalveolar lavage galactomannan for the diagnosis of chronic pulmonary aspergillosis. Med Mycol 2012;50:811-7.

  22. Perfect JR, Cox GM, Lee JY et al. The impact of culture isolation of Aspergillus species: a hospital-based survey of aspergillosis. Clin Infect Dis 2001;33:1824-33.

  23. Uffredi ML, Mangiapan G, Cadranel J et al. Significance of Aspergillus fumigatus isolation from respiratory specimens of nongranulocytopenic patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003;22:457-62.

  24. Gupta AO, Singh N. Immune reconstitution syndrome and fungal infections. Curr Opin Infect Dis 2011;24:527-33.

  25. Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin: Danske regioner - RADS. www.rads.dk/behandlingsvejledninger/infektioner (31. maj 2017).

  26. Agarwal R, Vishwanath G, Aggarwal AN et al. Itraconazole in chronic cavitary pulmonary aspergillosis: a randomised controlled trial and systematic review of literature. Mycoses 2013;56:559-70.

  27. Cadranel J, Philippe B, Hennequin C et al. Voriconazole for chronic pulmonary aspergillosis: a prospective multicenter trial. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012;31:3231-9.

  28. Kravitz JN, Berry MW, Schabel SI et al. A modern series of percutaneous intracavitary instillation of amphotericin B for the treatment of severe hemoptysis from pulmonary aspergilloma. Chest 2013;143:1414-21.

  29. Kohno S, Izumikawa K, Yoshida M et al. A double-blind comparative study of the safety and efficacy of caspofungin versus micafungin in the treatment of candidiasis and aspergillosis. Eur J Clin Microbiol
    Infect Dis 2013;32:387-97.

  30. Limper AH, Knox KS, Sarosi GA et al. An official American Thoracic Society statement: treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128.