Kroniske pulmonale aspergilloser

Kroniske pulmonale aspergilloser (CPA) er en overset og underdiagnosticeret sygdomskategori [1, 2]. Der foreligger ikke konsistente epidemiologiske data for CPA, men det estimeres, at der på verdensplan er mere end 3.000.000 afficerede personer [3], og at tilstanden forårsager mere end 450.000 dødsfald pr. år [4]. I et nyere dansk studie har man på baggrund af registerdata opgjort incidensraten og prævalensen af CPA i Danmark til hhv. 4,8/100.000 personår og 270/år [5]. Mortalitetsraten i Danmark er endnu ukendt. Den kliniske og radiologiske præsentation af CPA er sjældent åbenlys, idet CPA oftest optræder som et kontinuum med overlappende syndromer, hvor en subtype kan transformere sig til en anden. CPA er således en kompleks og udfordrende diagnose, der kræver flere tilstedeværende kriterier for at være opfyldt. Da CPA samtidig optræder med snigende symptomer, der kan overlappe med patientens eksisterende lungesygdom, overses CPA ofte med fatale konsekvenser til følge, idet CPA ubehandlet kan føre til invasiv sygdom eller lungefibrose med en femårsmortalitet på op til 80% [2, 6].

Formålet med denne statusartikel er at give læseren en oversigt over ætiologi, klassifikation, udredning og behandling af CPA for forhåbentligt herigennem at kunne øge kendskabet til denne alvorlige og oversete sygdomskategori.

ÆTIOLOGI

Aspergillus-species er saprofytært forekommende skimmelsvampe, der vokser ved sporedannende hyfer, og som findes overalt i naturen. Der er fundet mere end 250 Aspergillus-species. hvoraf kun få er humant patogene, og hvor A. fumigatus er den hyppigst forekommende årsag til CPA [7].

Pulmonale aspergilloser (PA) er en samlet betegnelse for de forskellige aspergillusrelaterede lungesygdomme, hvor udvikling af klinisk sygdom afhænger af værtens immunrespons [3, 7]. Almindeligvis vil immunkompetente personers innate immunforsvar (primært alveolære makrofager og neutrofile granulocytter) eliminere inhalerede svampesporer og forhindre udvikling af PA. Et ændret sammenspil mellem makrofager og neutrofile granulocytter, eksempelvis forårsaget af strukturelle lungedefekter og/eller brug af inhalationssteroid eller lavdosis systemisk steroid, må derfor formodes at disponere til udviklingen af PA hos ellers immunkompetente personer. Udvikling af en given PA-subtype vil dermed være forskellig hos patienter med et hyperreagerende versus et delvist nedsat

eller svært inkompetent immunrespons (Tabel 1).

KLASSIFIKATION AF KRONISKE

PULMONALE ASPERGILLOSER

CPA er en paraplydiagnose, der dækker over subtyperne Aspergillus-noduli, aspergillom, kronisk kaviterende PA (CCPA), kronisk fibroserende PA (CFPA) og subakut invasiv PA (SAIA). Tidligere har SAIA været benævnt semiinvasiv PA og kronisk nekrotiserende PA (CNPA), men inden for de senere år er terminologien ensrettet til betegnelserne i Tabel 1 [3]. Definitioner på de forskellige CPA-subtyper fremgår af Tabel 2 og radiologiske eksempler af (Figur 1, Figur 2 og Figur 3).

RISIKOFAKTORER FOR UDVIKLING AF

KRONISKE PULMONALE ASPERGILLOSER

Aspergillus-noduli og aspergillomer er eksempler på saprofytære CPA-subtyper, hvor patienten er koloniseret med Aspergillus-species, og hvor tilstanden kan være asymptomatisk og stabil i mange år uden behandling. SAIA er derimod et eksempel på en invasiv CPA-subtype, der enten kan forekomme primært eller i løbet af uger til måneder kan udvikles fra de saprofytære subtyper hos patienter med nedsat immunitet [7]. Flere

risikofaktorer disponerer til en lokal eller systemisk nedsat immunitet. Lokal nedsat immunitet ses hos patienter med strukturel lungesygdom, hvor tidligere eller igangværende kronisk lungesygdom har resulteret i dannelse af luftfyldte kaviteter eller cyster i lungeparenkymet (f.eks. lungecancer, tuberkulose, nontuberkuløs mykobakteriose, bronkiektasier, emfysem, sarkoidose og interstitielle lungesygdomme (ILS)) med heraf mulighed for kolonisering og vækst af Aspergillus-species [8]. Tilstande, der kan disponere til CPA pga. erhvervet systemisk nedsat immunitet, er diabetes mellitus, lever-, nyre- og hjerteinsufficiens, alkoholisme, malnutrition, hiv og sygdomme, hvor vedvarende antiinflammatorisk eller immunsuppressiv behandling har medført nedsat fagocytose, neutropeni og/eller insufficient T-cellerespons [3, 6]. De nævnte tilstande disponerer ligeledes til mykobakteriel infektion, men påvisning heraf udelukker ikke samtidig infektion med PA [7]. Iatrogen immunsuppression ses især hos patienter med autoimmune lidelser og patienter, som har fået foretaget organtransplantation, men også hos patienter med sarkoidose, KOL, astma og ILS [6]. Endelig skal man være opmærksom på, at underliggende ikkeerhvervet nedsat immunitet kan være en risikofaktor eller være sygdomsmodificerende, f.eks. kronisk granulomatøs sygdom, kongenit neutropeni, kombineret cellulær/humoral immundefekt, hyper-immunglobulin (Ig)E-syndrom [9], mannosebindende lektinmangel [10] og nedsat syntese af interferon γ [11].

UDREDNING OG DIAGNOSTIK

Der findes ingen selvstændig markør til påvisning af CPA. I stedet foretages en lang række undersøgelser, der har sigte på at sandsynliggøre eller udelukke CPA. Typisk vil patienten med CPA over uger til måneder have haft produktiv hoste, tiltagende dyspnø og hæmoptyse foruden feber, nattesved og vægttab, alle symptomer, der kan forveksles med andre differentialdiagnoser, som f.eks. lungecancer eller samtidig underliggende kronisk lungesygdom [3, 7, 8].

Radiologi

Konventionel røntgenundersøgelse af thorax er ofte den initiale billeddiagnostiske undersøgelse, men

anbefales ikke rutinemæssigt benyttet, idet mindre CPA-forandringer kan overses. Til påvisning af Aspergillus-noduli, aspergillomer, kaviterende infiltrater, intrakavitære svampebolde og perikavitær konsolidering anbefales CT af thorax med i.v. kontrast, der ligeledes giver mulighed for afklaring af lokalisation og udbredelse [12, 13] (Figur 1, Figur 2 og Figur 3). Alternativt kan high-resolution-CT benyttes. CT-angiografi anvendes forud for evt. embolisering af patienter med behandlingsrefraktær hæmoptyse.

Positronemissionstomografi-CT anbefales ikke rutinemæssigt, idet sygdomsaktivitet ved CPA ikke vil kunne skelnes fra malignitet [14].

Serologi

Aspergillus-specifikke IgG-antistoffer kan med følsomme metoder påvises hos raske personer, men analysen er central ved CPA-udredning, da forhøjede

værdier kan anvendes, når man skal skelne mellem Aspergillus-inficerede og -koloniserede/eksponerede patienter. Den optimale diagnostiske skæringsværdi afhænger af den anvendte analysemetode og den undersøgte patientpopulation. Der findes flere forskellige tilgængelige A. fumigatus-IgG-immunoassays i Danmark, bl.a. Phadia ImmunoCap, hvormed man ved en diagnostisk skæringsværdi på 20 mg/l kan adskille patienter med CPA fra raske kontrolpersoner med en sensitivitet og specificitet på hhv. 96% og 98% [15]. Aspergillus-specifikke IgG-antistoffer anvendes rutinemæssigt til monitorering af behandlingsrespons, hvor det forventede fald dog er langsomt og vedvarende forhøjede værdier almindelige. IgE-antistoffer har kun diagnostisk værdi ved de allergiske PA (Tabel 1) [16].

Cellevægskomponenter

Aspergillus’ cellevæg er overvejende opbygget af polysakkarider og indeholder ca. 25% galactomannan (GM) og 35% β-D-glucan [17]. Begge molekyler frigives fra Aspergillus’ cellevæg under vækst, og påvisning kan således indikere Aspergillus-infektion. GM kan påvises i serum og bronkoalveolær lavage (BAL) og anvendes især ved diagnostik af invasiv pulmonal aspergillose (IPA) [18]. Værdien af GM ved CPA er ikke velbelyst. Serum-GM har både lav sensitivitet og specificitet ved CPA (hhv. 14-23% og 79-85% ved en skæringsværdi på 0,5) [19, 20], hvorimod BAL-GM formentlig kan anvendes ved mistanke om CPA med sensitivitet og specificitet på hhv. 86% og 76% ved skæringsværdier på 0,5 eller 72% og 77% ved skæringsværdier på 0,4 [20, 21]. Selvom serum-GM primært er undersøgt hos patienter med IPA, kan en forhøjet værdi forefindes ved alle subtyper af CPA, hvor en let forhøjet værdi kan indikere SAIA, mens en høj værdi taler for IPA [3, 18].

Mikroskopi og dyrkning

Bronkoskopisk udførte cytologiske (BAL og protected specimen brush) eller histologiske (transbronkial og transtorakal biopsi) prøver kan undersøges for Aspergillus-species ved dyrkning og mikroskopi. Forud for mikroskopi kan der udføres specialfarvninger mhp. påvisning af evt. svampeelementer i prøven. Sensitiviteten for både mikroskopi og dyrkning er under 50%, hvorfor et negativt undersøgelsesresultat ikke kan udelukke Aspergillus-relateret sygdom [22]. Påvisning af Aspergillus-species eller hyfeinvasion i vævsmateriale tyder på invasiv sygdom, hvor kombinationen af øvrig

paraklinik, klinik og risikofaktorer således skal rejse mistanke om SAIA og IPA [23]. Aspergillus-noduli diagnosticeres oftest på baggrund af biopsi eller lungekirurgisk excision foretaget som led i udredning af malignitetsmistanke.

Diagnose

CPA-diagnosen kræver en kombination af flere tilstedeværende kriterier igennem minimum tre måneder for at være opfyldt. Klinikeren bør derfor have nøje kendskab til styrker og svagheder ved de diagnostiske metoder, som anvendes til PA diagnostik. Flg. kriterier skal foreligge for opnåelse af en CPA diagnose [3]: 1) radiologi med ≥ 1 kavitet +/– svampebold, 2) positiv test for Aspergillus-species (serologi, mikroskopi, dyrkning) og 3) eksklusion af alternative diagnoser.

Ovenstående kriterier er primært anvendelige ved diagnostik af CPA-subtypen CCPA. SAIA kan debutere mere akut, og radiologi kan initialt vise konsolidering frem for kavitet, ligesom symptomvarighed kan være kortere, og forhøjede specifikke IgG-antistoffer eventuelt først ses senere som led i immune reconstitution inflammatory syndrome [24]. De anførte diagnostiske

kriterier bør derfor altid integreres med den kliniske kontekst, og ved tvivl om diagnostik eller diagnose bør der konfereres med en afdeling med ekspertise i CPA.

BEHANDLING

Farmakologisk behandling af CPA er en specialistopgave og vil som udgangspunkt være med et azolpræparat med virkning mod Aspergillus: itraconazol, voriconazol, posaconazol og isavuconazol. Azoler hæmmer syntesen af ergosterol, der indgår i Aspergillus’ plasmamembran [25]. Da azoler er udtalte cytokrom P450-inihibitorer, er systematisk gennemgang af øvrig medicin med hepatisk omsætning obligat forud for behandlingsvalg og initiering. De hyppigste azolbivirkninger er kvalme og opkastning, medikamentel hepatitis, symptomer fra nervesystem, hududslæt og QT-forlængelse. Azolbehandling er kontraindiceret hos gravide. Paraklinisk monitorering bør omfatte biokemiske målinger, azolkoncentrationsmålinger, Aspergillus-IgG, ekg og billeddiagnostik. Aspergillus-noduli, aspergillomer og CFPA er som regel asymptomatiske og holder sig stabile over tid, hvorfor behandling ikke er nødvendig, medmindre der tilkommer symptomer. Især hæmoptyse kan være behandlingsindikation, herunder kirurgi og embolisering. Ved non-SAIA-CPA (CCPA og CFPA) er førstevalget itraconazol efterfulgt af voriconazol og posaconazol [26], hvorimod førstevalget ved SAIA er voriconazol efterfulgt af posaconazol [3, 27]. Behandlingsmålet er infektions- og symptomkontrol samt forebyggelse af fibroseudvikling. Ved azolintolerans kan inhaleret amphotericin B eller kortvarig

i.v.-behandling med echinocandin forsøges [3]. Behandling bør om muligt initieres på grundlag af resistensbestemmelse, og ved azolresistens må muligheden for kirurgisk behandling, lokalbehandling med intrakavitær installation af amphotericin B [28] og i.v.-

behandling med echinocandin overvejes i et multidisciplinært team bestående af specialister inden for lungemedicin, klinisk mikrobiologi, immunologi og patologi [29]. Generelt anbefales en samlet behandlingsvarighed på minimum seks måneder, som ofte må forlænges hos patienter med langsomt respons eller vedvarende immunsuppression, hvor evt. immunsuppressiv behandling bør reduceres mest muligt [3, 30].

KONKLUSION

CPA er en overset sygdom med en mortalitet, som langt overstiger flere typer af cancer. Den høje mortalitet er associeret med forsinket diagnostik og behandling, og der mangler således fokus på risikofaktorer og patienter, som er disponerede for udvikling af CPA. Ved mistanke om CPA bør patienten henvises til en afdeling, hvor man har en specialiseret og systematisk tilgang til udredning, fortolkning af undersøgelsesresultater, sygdomsklassifikation, behandlingsvalg, monitorering og klinisk opfølgning, hvis patientens prognose skal forbedres.

Korrespondance: Jesper Rømhild Davidsen.

E-mail: Jesper.Roemhild.Davidsen@rsyd.dk

Antaget: 20. september 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 29. januar 2018

Interessekonflikter: Ingen.

Taksigelse: Radiologisk Afdeling, Odense Universitetshospital, takkes for venligt udlån af HRCT-billeder.