Kunstig intelligens til cancerdiagnostik i brystkræftscreening

Brystkræft er den hyppigst forekommende cancer hos kvinder i Danmark med den højeste dødelighed efter lungekræft [1]. Organiseret, populationsbaseret mammografiscreening er implementeret med det formål at reducere mortaliteten af brystkræft gennem tidlig detektion, og efter udrulningen af det nationale screeningsprogram i 2007-2010 har antallet af deltagere været støt stigende [2]. Pga. en øget byrde og sparsomme radiologressourcer er området præget af et stort arbejdspres. Desuden er mammografiscreening i litteraturgennemgange af internationale studier forbundet med et vist antal falsk positive [3] samt risiko for overdiagnosticering og dermed potentiel overbehandling [4], om end danske tal efter flere screeningsrunder indikerer et forholdsvist lavere niveau [5].

Kunstig intelligens (AI) har i de senere år tiltrukket sig tiltagende interesse som et potentielt værktøj, der kan øge effektiviteten og kvaliteten inden for billeddiagnostik. Et nyligt publiceret studie fra Google Health i tidsskriftet Nature har bl.a. medført stor medieomtale for konklusionen om, at AI overgår radiologer i at diagnosticere brystkræft [6]. Formålet med denne artikel er at: 1) præsentere læseren for den nyeste viden om AI til cancerdiagnostik i brystkræftscreening, 2) gennemgå metodologiske problemstillinger i den eksisterende litteratur om AI til mammografi og 3) diskutere mulighederne samt udfordringerne i at implementere AI-løsninger i klinisk praksis.

NUVÆRENDE PRAKSIS I BRYSTKRÆFTSCREENING

Alle danske kvinder i aldersgruppen 50-69 år inviteres hvert andet år til screening for brystkræft. Undersøgelsen består af en full-field digital mammografi, som er en standardiseret højkvalitetsrøntgenoptagelse af hvert bryst i to projektioner. Screeningsbillederne læses ved dobbelt uafhængig granskning af rutinerede mammaradiologer, og i tilfælde af uenighed foretages en tredje granskning mhp. konsensus. Screeningen afsluttes enten ved, at kvinden fortsætter i screeningsprogrammet, eller at hun bliver genindkaldt til nærmere udredning med klinisk mammografi (palpation, supplerende billeddiagnostik og evt. nålebiopsi). Digital brysttomosyntese (DBT), som er en tredimensionel mammografi, foretages i udvalgte tilfælde. Videre udredning og behandling foregår i multidisciplinært organiseret pakkeforløb.

Kvaliteten af screeningsindsatsen monitoreres løbende af Dansk Kvalitetsdatabase for Mammografiscreening [2] ud fra en række organisatoriske krav og kliniske kvalitetsindikatorer iht. europæiske retningslinjer [7] og nationale guidelines [8]. Opgørelserne fra de seneste screeningsrunder viser, at den nationale mammografiscreening har en høj lægefaglig standard, men fortsat ressourcemæssige udfordringer [2].

COMPUTERBASEREDE LØSNINGER TIL MAMMOGRAFI

De første computerassisterede detektions (CAD)-systemer blev i slutningen af 1990’erne lanceret som et støtteværktøj til at bistå radiologer i brystkræftdiagnostik med store forventninger om at reducere oversete cancere samt falsk positive. Med transitionen fra konventionel røntgen på fotografisk film til digital mammografi har CAD inden for de seneste 20 år opnået bred popularitet særligt i USA, hvor der bruges enkeltgranskning i screening [9]. En overvægt af studier peger dog på, at CAD forringer den diagnostiske kvalitet, med bl.a. afledende falsk positive markeringer, uden reel effektivisering af arbejdsgangen [10]. I Europa har CAD derfor ikke vundet stort indpas, og dobbeltgranskning anbefales stadig som standard [7].

De traditionelle CAD-systemer brugte »primitive« AI-algoritmer, som krævede manuel programmering og annotering af de enkelte vævsstrukturer. Moderne algoritmer til billedanalyse gør imidlertid brug af machine learning (ML)-teknikker, overvejende af typen deep learning (DL) med store neurale netværk, som muliggør automatisk oplæring alene ud fra store mængder data. Potenseret af nye grafikprocessorenheder med stor ydeevne er disse algoritmer de klassiske langt overlegne, både hvad angår dataprocessering og mønstergenkendelse [11].

EN KRITISK EVALUERING AF DEEP LEARNING-SYSTEMER TIL MAMMOGRAFI

Med frembruddet af den nyeste DL-teknologi fra omkring 2012 er antallet af publicerede videnskabelige artikler om AI-metoder til mammografi mere end fordoblet (Figur 1). Langt hovedparten er udført i et forskningsmiljø, hvori algoritmerne er trænede og validerede på begrænsede datasæt. Effektmålene for cancerdetektion består overvejende af sensitivitet og specificitet afbildet i en receiver operating characteristic-kurve. Trods flotte resultater på op til 98% i arealet under kurven (AUC) [12] giver den tekniske performance i sig selv ikke grundlag for sammenligning med radiologers performance. Desuden er datasættene ofte urealistisk homogene og har en ikkerepræsentativ prævalens af brystkræft.

Kunstig intelligens versus radiologer

I de seneste to år er der lavet en række komparative undersøgelser [6, 13-21], hvor AI-systemers performance sammenlignes med radiologers, og flere kommercielt tilgængelige AI-systemer til mammografi er godkendt til klinisk brug (Tabel 1) med stigende anvendelse på verdensplan. Undersøgelserne er foretaget enten på en retrospektiv kohorte med radiologens vurdering og/eller histopatologi som reference eller som et reader study med AI-systemet sat op imod radiologer over for et udvalgt datasæt med en høj cancerprævalens. I alle studier rapporteres der om en forbedret radiologperformance med AI-systemet som støtteværktøj og/eller en noninferiør performance af AI-systemet som selvstændig gransker udtrykt ved AUC – i nogle tilfælde endda bedre end radiologerne. I enkelte studier har man herudover via simulationsanalyser fundet en væsentlig optimering af arbejdsgangen, idet man ved at erstatte den ene gransker med AI-systemet kan reducere arbejdsbyrden med op til 50%.

Kliniske valideringsstudier som en videnskabelig guldstandard

Man er med komparative forsøg kommet et væsentligt skridt nærmere evidensbaseret implementering af AI-løsninger til mammografi, men proof-of-concept studier kan og må ikke stå alene. Resultaterne har begrænset generaliserbarhed til klinisk screeningspraksis og til andre populationer, hvilket et japansk reader study tyder på med dårligere performance af et kommercielt europæisk udviklet AI-system end radiologer [22]. Dette understreger vigtigheden af såvel retrospektive som prospektive studier og randomiserede kontrollerede forsøg, hvor AI-systemer valideres i lokal klinisk kontekst – en generel mangelvare inden for billeddiagnostik [23], hvor forskningen i AI ikke lever op til en høj standard [24].

Flere metodologiske standarder til rapportering af medicinsk forskning forsøges adapteret AI- og ML-metoder. Ansete internationale guidelines som TRIPOD, CONSORT, SPIRIT og STARD er undervejs med udvidelserne TRIPOD-ML, CONSORT-AI, SPIRIT-AI og STARD-AI [25]. Det amerikanske tidsskrift Radiology har for nylig udgivet en række anbefalinger, som i mellemtiden skal hjælpe med evaluering af forskningen i AI [26]. Disse er opsummeret i Tabel 2 med reference til de studier [6, 13-21], der opfylder hver enkel anbefaling. Her bemærkes, at det tidligere omtalte Google studie af McKinney et al [6], som de fleste andre, hverken har testet deres model på et eksternt datasæt eller gjort algoritmen offentligt tilgængelig, hvilket svækker reproducerbarheden.

KLINISK IMPLEMENTERING – MULIGHEDER OG UDFORDRINGER

Størstedelen af deltagerne i en screeningspopulation er raske. Hvis AI-systemer har en tilstrækkelig høj sensitivitet og negativ prædiktiv værdi, er triagering en oplagt anvendelsesmåde i mammografiscreening [18, 20] (Figur 2), hvor det i en europæisk kontekst med dobbeltgranskning vil kunne erstatte den ene gransker. Hvis man bruger et triageringsværktøj som første gransker, kan man differentiere undersøgelser med og uden suspekte forandringer og sende dem til hhv. dobbeltgranskning og enkeltgranskning, så kun mammografierne i højrisikogruppe vurderes af to radiologer. Til DBT, der er mere tidskrævende at gennemse, men på sigt kan få en større rolle i mammografiscreening, kan AI bruges som et støtteværktøj til reduktion af tidsforbruget og forbedring af performance [15].

En af de potentielle faldgruber ved kun at vægte den diagnostiske præcision er, at man finder flere ikkeklinisk betydende cancere. Det ultimative mål bør være kun at identificere klinisk betydende cancer og således undgå overdiagnosticering. Dette forudsætter, at man i AI-forskningen ser ud over præcision og undersøger prædiktive og prognostiske markører. DL-metoder har f.eks. vist en forbedret risikoestimering for udvikling af brystkræft ift. eksisterende modeller [27]. Risikostratifikation kan således være med til at understøtte et individualiseret screeningsprogram ud fra den enkelte kvindes risikofaktorer, såvel klinisk som billeddiagnostisk.

Ovennævnte muligheder bør valideres i langsigtede prospektive studier, som samtidig kan sikre en praktisk ladsiggørlig integration af AI-løsninger i den eksisterende radiologiske arbejdsgang. De kommercielt tilgængelige systemer muliggør direkte integration med den radiologiske arbejdsstation eller en cloud-baseret løsning til realtidsanalyse. Dog er det svært at gennemskue konsekvensen ved køb af en AI-løsning til et givent sundhedstilbud, da der os bekendt endnu ikke eksisterer en fuldendt evalueringsmodel til implementering af AI i klinikken.

JURA OG ETIK

Datasikkerhed er et centralt emne ift. datadrevet teknologi som AI, for hvilket persondataforordningen ligeledes er gældende. Eftersom lovgivningen endnu ikke tager højde for AI inden for sundhedsteknologi, er korrekt evaluering og især gentræning af AI-systemerne på nogle områder begrænset. På et politisk plan er der i Danmark udvist vilje til at følge med udviklingen, hvilket kom til udtryk i regeringens nationale strategi for kunstig intelligens i foråret 2019 [28]. Tilsvarende tendenser ses i europæisk sammenhæng. Det er først for nylig, at krav om monitorering af medicinske AI-systemer efter implementering er italesat af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) [29]. FDA-godkendelse og Conformitè Europëenne (CE)-mærkning er i hhv. USA og EU en lovgivningsmæssig markedsgodkendelse, som garanterer en vis sikkerhed og kvalitet af kommercielt medicinsk udstyr. Nogle AI-systemer er godkendte til mammografi uden peer review eller alene på baggrund af data til øvrig diagnostik, bl.a. røntgen af thorax (Tabel 1), hvorfor mærkninger i det hele taget ikke forudsætter betydelig evidens og således har begrænset videnskabelig betydning. Det er vigtigt at understrege, at opbygningen af et AI-system kan variere, da et system f.eks. kan være statisk (ikkelærende) eller adaptivt (lærer undervejs), og til vores viden er der ikke fundet nogen løsning på, hvordan et adaptivt system skal godkendes.

Implementering af AI rejser i forlængelse heraf vigtige etiske spørgsmål om bl.a. gennemsigtighed og ansvar ved fejl ift. algoritmernes autonomi. I april 2019 udgav en uafhængig ekspertgruppe under Europa-Kommissionen etiske retningslinjer for udvikling og anvendelse af pålidelig AI [30]. Lovgivning og internationale retningslinjer er nødvendige for at sikre etiske rammer omkring implementering af AI.

PERSPEKTIVER

Radiologien har historisk været god til at tilpasse sig teknologisk udvikling, og vi ser frem mod en ny tid bl.a. med brystkræftscreening drevet af AI. Dansk Radiologisk Selskab har i efteråret 2019 nedsat en national gruppe netop med fokus på billeddiagnostisk AI for bl.a. at sætte dagsordenen i dansk klinisk sammenhæng.

AI udgør et lovende element i at aflaste screeningsprogrammerne uden at gå på kompromis med kvaliteten. Den danske mammografiscreening har med sine organiserede databaser god grobund for klinisk validering af AI-løsninger forud for implementering. Generelt skal processen med arbejdet omkring AI være evidensbaseret og præget af en holistisk tilgang, der omfavner de mange aspekter af AI. Altafgørende er, at udokumenterede gevinster og innovation ikke går forud for ordenligt evaluerede sundhedsteknologier, hvor de personale- og ikke mindst patientmæssige konsekvenser kan være store. For at komme i mål er det essentielt, at vi samarbejder på tværs af fagligheder (læger, dataloger, sundheds- og regulatoriske myndigheder mv.) og sørger for, at solide data er tilgængelig til at bistå evaluering og ikke mindst den fremtidige udvikling af AI med Danmark som foregangsland.

KORRESPONDANCE: Mohammad Talal Elhakim. E-mail: mte@rsyd.dk
ANTAGET: 17. juli 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 17. august 2020
INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk