Kutane bivirkninger ved behandling med immuncheckpointinhibitorer

Gennem det seneste årti er behandling med immuncheckpointinhibitorer (ICI’er) implementeret i kræftbehandlingen og har medført en markant forbedret prognose for mange kræftsygdomme. ICI’er virker ved at fremme målrettet immunrespons mod cancercellerne, men kan desværre også medføre immunrelaterede bivirkninger (irAE) i de fleste organsystemer. Kutane bivirkninger er blandt de hyppigste bivirkninger. Der er generelt behov for hurtig diagnostik og behandling af irAE i et multidisciplinært regi både for at lindre bivirkningerne, begrænse risiko for forværring og optimere patienternes mulighed for at kunne gennemføre den onkologiske behandling. Der skal på den baggrund opbygges erfaring, læring og evidens i alle de involverede specialer.

I det følgende gennemgås de forskellige ICI-behandlinger, deres immunmedierede kutane bivirkninger samt behandlingsmuligheder af de kutane bivirkninger.

Immuncheckpointinhibitorer

Immuncheckpoints er cellereceptormolekyler, der er essentielle for opretholdelse af immunologisk homøostase. Cancerceller kan modulere immunforsvaret via disse checkpoints og hæmme immunresponset, hvorved cancercellerne kan undvige et cytotoksisk angreb [1].

ICI’er er monoklonale antistoffer, der f.eks. er rettet mod cytotoksisk T-lymfocytassocieret antigen 4 (CTLA-4), programmed death-protein 1 (PD-1) eller programmed death-ligand 1 (PD-L1) (Tabel 1). ICI’er udøver virkning på aktiverede T-celler ved at »ophæve en bremse« på immunforsvaret, og der skabes mulighed for at igangsætte eller forstærke en allerede aktiveret immunologisk reaktion rettet mod tumorcellerne.

Kutane bivirkninger ved behandling med immuncheckpointinhibitorer

Kutane bivirkninger er blandt de hyppigste irAEs med en incidens på op mod 50% af patienterne [3]. Alle former for hudreaktioner kan opstå, oftest milde lokaliserede reaktioner med udslæt og hudkløe, men generaliserede udslæt samt sjældne og potentielt livstruende tilstande kan forekomme (Tabel 2) [4]. Debuttidspunktet for de kutane irAEs varierer fra få dage til flere uger efter behandling er iværksat og kan desuden opstå efter afsluttet behandling [5]. Risikoen for generaliserede hudreaktioner er højere ved behandling med anti-CTLA-4 og højest ved kombinationsbehandling [6]. IrAEs graderes ved hjælp af Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Tabel 2) [7].

I udredningen af kutane irAEs er den kliniske og eventuelt histologiske vurdering af udslættet væsentlig. Derfor vil fotodokumentation være af stor værdi, det samme vil hudbiopsi til vurdering af sværhedsgraden af inflammation, celletyper i den inflammatoriske reaktion og evt. løsning af epidermis.

Hyppigt forekommende hudreaktioner

Kløe

Kløe uden primære kutane manifestationer er en hyppig bivirkning ved ICI og afficerer op til 30% af alle patienter. Kløe kan forårsages af tør hud alene, men også af inflammation i huden.

Den oplagte behandling er fjernelse af den udløsende behandling, hvilket kan være svært, når behandlingen er livreddende eller -forlængende. Andre behandlingsmuligheder omfatter topikale kortikosteroider (TCS), topikale calcineurininhibitorer, antihistaminer, opioidantagonister eller gabapentin. Herudover anbefales brug af fed uparfumeret fugtighedscreme. Antihistaminer har sjældent god effekt, da disse virker på histaminerg kløe ved f.eks. urticaria [8].

Makulopapuløst eksantem

Makulopapuløst eksantem er den hyppigste kutane irAE (Figur 1A) og forekommer blandt 50-70% af patienter behandlet med CTLA-4-inhibitor og 20% af patienter behandlet med PD-1-inhibitor.

Eksantemet opstår oftest få uger efter behandlingsstart [9]. Klinisk ses et symmetrisk diffust eksantem med maculae og papler på truncus og ekstremiteter, mindre udtalt i ansigtet og ofte uden involvering af håndflader og fodsåler.

Behandling

Behandling af CTCAE grad 1-2 er symptomlindring med TCS gruppe III-IV og uparfumeret fugtighedscreme. Ved CTCAE grad 2-3 kan behandling med systemisk glukokortikoid 0,5-1 mg/kg/dag være indiceret samtidig med pausering af ICI. Ved bedring til grad 1 kan ICI-behandling genoptages, omend der er stor risiko for recidiv, hvorfor der med fordel kan behandles proaktivt med TCS gruppe II-III 2 × ugl., på samme måde som ved behandling af eksem [10]. Ved pausering af ICI tilstræbes at reducere dosis af systemisk glukokortikoid til lavest mulige dosis (≤ 10 mg/dag), inden ICI-behandling genoptages.

Ved behandlingsresistente kutane irAE anbefales vurdering i dermatologisk regi, hvor der tages stilling til steroidbesparende behandling samt udtrapningsplan for systemisk glukokortikoid, f.eks. behandling med tabl. methotrexat (MTX) 5-25 mg × 1 ugl. i samråd med behandlende onkologiske afdeling.

Likenoid reaktion

De likenoide reaktioner opstår hos 20% af patienter behandlet med anti-PD-1/-PD-L1 og 10-15% af patienter behandlet med CTLA-4-inhibitor. Patogenesen skyldes den generelle T-celleaktivering og en direkte blokering af PD-L1 på keratinocytterne [4]. Klinisk ses et større antal symmetrisk fordelte intenst kløende blåviolette flade papler på 2-10 mm, der kan sidde overalt på kroppen, typisk på håndled, skinneben, lænd, håndflader og fodsåler. Der kan opstå udtalte hyperkeratoser (Figur 1B) og blærer. Slimhindeforandringer med netmelontegning forekommer hos 60-70% af patienterne [11]. Debut er typisk uger til måneder efter påbegyndt behandling og kan persistere flere måneder efter endt behandling.

Behandling

Førstevalg er TCS gruppe III-IV, men ved CTCAE grad 2-3 kan behandling med systemisk glukokortikoid 0,5-1 mg/kg/dag være indiceret. Som steroidbesparende behandling kan der iværksættes behandling med tabl. acitretin 10-25 mg dagl., kaps. isotretinoin 20-40 mg dagl., tabl. metronidazol 500 mg × 2 dagl. eller MTX 5-25 mg × 1 ugl. (Tabel 2) i samråd med en onkologisk afdeling. ICI-behandling kan i mange tilfælde fortsættes i kombination med systemisk behandling [4].

Vitiligo

Vitiligo ses blandt 10-15% af patienter behandlet med PD-1-/PD-L1-inhibitor og 10-15% af patienter behandlet med CTLA-4-inhibitor. Vitiligo er en tilstand, hvor melanocytterne elimineres af immunologiske reaktioner, og depigmenterede områder opstår [12], også med pigmenttab i hår inklusive skæg, øjenbryn og øjenvipper. Vitiligo debuterer typisk flere måneder efter behandlingsstart og ses hyppigst hos patienter i behandling med anti-PD-1/-PD-L1 for malignt melanom (MM) [11], hvor udvikling af vitiligo er en positiv prognostisk faktor for overlevelse og behandlingsrespons [13].

Behandling

Vitiligo er ikke behandlingskrævende. På kosmetisk indikation behandles med TCS gruppe III eller topikale calcineurininhibitorer, dog anbefales fast brug af solcreme for at beskytte den depigmenterede hud.

Psoriasis

Psoriasis kan opstå de novo eller som forværring af eksisterende psoriasis og forekommer blandt 10-15% af patienter behandlet med PD-1-/PD-L1-inhibitor og 10-15% af patienter behandlet med CTLA-4-inhibitor [4]. Klassiske psoriasiselementer ses som røde, infiltrerede, skarpt afgrænsede plaques med overliggende grove skæl. Patogenesen skyldes aktivering af T-celler, der secernerer proinflammatoriske cytokiner, herunder interleukin (IL)-1β, TNF-α, IL-17 og IL-23, der fører til inflammation samt øget vækst og keratinisering af epidermis [14]. De eksakte mekanismer for udløsningen af psoriasis ved behandling med ICI er uafklarede. Der kan opstå guttat, plaque (Figur 1C), invers og palmoplantar psoriasis med eller uden ledsagende psoriasisartritis [4].

Behandling

Oftest kan behandling med ICI fortsættes under symptomlindrende behandling med TCS eller D-vitaminanalog. I svære tilfælde henvises patienten til en dermatologisk afdeling mhp. stillingtagen til systemisk behandling [11].

Øvrige hudlidelser

Bulløs pemfigoid

Bulløs pemfigoid (BP) er en blæredannende hudlidelse, som opstår hos 1-5% af patienterne i behandling med anti-PD-L1/-PD-1. Det er en autoimmun reaktion med dannelse af autoantistoffer rettet mod antigenerne BP180 eller BP230 i hudens basalmembran. Patogenesen hænger sammen med ekspression af BP180 på celler fra MM og ikkesmåcellet lungecancer og deraf en antistofreaktion, der også rammer huden [4]. Udslættet debuterer uger til måneder efter behandling med ICI er påbegyndt til efter afsluttet ICI-behandling. BP kan være forudgået af en præbulløs fase uden blærer med intens kløe og urtikarielt udslæt [3].

Behandling

Patienterne bør henvises til en dermatologisk afdeling. Behandlingen omfatter TCS gruppe III-IV, systemisk glukokortikoid 0,5-1,0 mg/kg/dag inkl. stillingtagen til udtrapningsplan og iværksættelse af steroidbesparende behandling i form af MTX 5-25 mg ugl., dapson, doxycyclin, antiimmunglobulin E eller anti-IL-13 (Tabel 2) [15]. Oftest pauseres ICI-behandling, og evt. genoptagelse afhænger af tilstanden og øvrige behandlingsmuligheder.

Lupus erythematosus

Lupus erythematosus er en autoimmun bindevævssygdom, der kan afficere både hud og indre organer [16]. Ved ICI-behandling ses oftest kutan lupus uden tegn på systemisk sygdom [4]. Ved diskoid lupus ses ardannende, fint skællende, skarpt afgrænsede erytematøse plaques. Ved subakut lupus ses ikkeardannende infiltrerede, fint skællende erytematøse plaques. I begge tilfælde ses histologisk interfasedermatitis. Klinisk kan det være svært at differentiere fra likenoide reaktioner, hvorfor der anbefales hudbiopsi til både almindelig histologisk undersøgelse og immunofluorescens. Ved symptomer på systemisk sygdom tages bindevævsblodprøver.

Behandling

Patienterne bør henvises til en dermatologisk afdeling. Der iværksættes behandling med TCS gruppe III-IV, i svære tilfælde kombineret med systemisk glukokortikoid og/eller hydroxyklorokin 200-400 mg × 1 dagl. [17]. Genoptagelse af ICI afhænger af tilstanden og øvrige behandlingsmuligheder.

Alvorlige/livstruende kutane bivirkninger

Alvorlige og livstruende hudreaktioner (severe cutaneous adverse reactions (SCARs)) er sjældne men vigtige at identificere så tidligt som muligt.

Steven-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse

Stevens-Johnsons syndrom (SJS)/toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er en livstruende tilstand karakteriseret ved løsning af epidemis, dannelse af slappe blærer og skred af hud og slimhinder (SJS < 10% af body surface area (BSA); TEN > 30% af BSA). Patienterne har ømhed/smerter i huden, i modsætning til de øvrige bulløse lidelser, hvor kløe er det dominerende symptom [18]. Det kliniske forløb kan være akut, men nogle gange også mere protraheret i forlængelse af andre kutane bivirkninger som f.eks. det makulopapuløse eksantem. Tilstanden har en mortalitet på 25-30% [19].

Akut generaliseret eksantematøs pustulose

Akut generaliseret eksantematøs pustulose er et generaliseret udslæt karakteriseret ved monomorfe pustler udløst af medicin. Tilstanden kan være ledsaget af feber, ansigtsødem og slimhindeinvolvering. Tilstanden er oftest selvlimiterende.

Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms

Ved drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) ses et generaliseret morbilliformt eksantem med indurerede blåviolette elementer eller erytrodermi. DRESS er ledsaget af høj feber, ansigtsødem og desuden lymfadenopati, eosinofili og organdysfunktion [20].

Behandling

Behandlingen af SCARs er en dermatologisk specialistopgave, og i svære tilfælde er intensiv understøttende behandling påkrævet [20-22]. ICI-behandling seponeres og bør i svære tilfælde ikke genoptages [3]. Andre sjældne kutane bivirkninger ses i Tabel 3.

Konklusion

De kutane irAEs er de hyppigste bivirkninger ved ICI-behandling. Oftest ses milde grader, men de kan medføre store gener for patienten og pausering af livsvigtig ICI-behandling.

Det er vigtigt at identificere de kutane irAE og påbegynde relevant behandling for at undgå forværring og sikre den bedste livskvalitet og mulighed for at kunne fortsætte ICI-behandling. Patienterne bør informeres om, at der kan være en positiv korrelation mellem udvikling af de kutane bivirkninger og effekt af ICI-behandling [23], hvilket også gør sig gældende ved bivirkninger fra andre organer. Ofte initieres behandling af de kutane irAE på en onkologisk afdeling, men der kan være behov for dermatologisk specialistbehandling til planlægning af udtrapning af systemisk glukokortikoid og tidlig iværksættelse af steroidbesparende behandling.

Behandling med azathioprin, mycophenolatmofetil (MMF) og rituximab undgås om muligt pga. den immundæmpende virkning og potentielle risiko for visse kræftformer, omend MMF anvendes til behandling af levertoksicitet.

På kræftafdelingerne på Aalborg Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Odense Universitetshospital og Herlev Hospital er der etableret klinikker med særligt fokus på multidisciplinær behandling og forskning i bivirkninger til ICI-behandling. I Region Sjælland er der etableret Netværksgruppe for Immuntoksicitet. Netværksgruppen inkluderer alle relevante specialer, herunder onkologi og dermatologi. Netværket har til formål at udbrede viden og erfaring om ICI-bivirkninger. Der er fortsat behov for at organisere et strukturelt tværfagligt samarbejde mellem de specialer, der involveret i og varetager behandling af ICI-bivirkninger for at opnå viden og erfaring med håndtering af bivirkninger relateret til ICI-behandling.