Kvalme og opkastning induceret af medicinsk kræftbehandling

Behandling med antiemetika, som det anbefales i evidensbaserede internationale guidelines, nedsætter risikoen for kvalme og opkastning induceret af medicinsk kræftbehandling, hvilket gør kendskab til og implementering af guidelines essentiel. Kemoterapiinduceret kvalme og opkastning (CINV) er det største problem, mens det for andre former for medicinsk kræftbehandling oftest er andre bivirkninger, der dominerer.

PATOFYSIOLOGI

Ved indgift af kemoterapi frigøres signalstoffer fra de enterokromafine celler i tyndtarmen, hvorved perifere (5-hydroxytryptamin (HT)₃)- og centrale (5-HT₃, dopamin(D)₂, dopamin(D)₃ og neurokinin(NK)₁)-receptorer aktiveres. Herved stimuleres brækrefleksen enten via kemoreceptortriggerzonen i bunden af fjerde ventrikel eller direkte ved påvirkning af brækcentret ved formatio reticularis. Andre stimuli modtages fra hjernebarken og det indre øre, og det hele koordineres i det dorsale vagale kompleks i hjernestammen, hvorved opkastning udløses [1]. De fleste antiemetika virker som antagonister til et af signalstofferne (dopamin, serotonin, substans P) ved at blokere en af de pågældende receptorer (5-HT₃, D₂, D₃, NK₁). Man inddeler CINV i akut (dag 1) og sen (dag 2-5) kvalme og opkastning. Gennembrudskvalme og -opkastning kan opstå, mens patienten fortsat får antiemetika. Kvalme og opkastning betegnes som refraktær, hvis det opstår i perioden efter kemoterapi eller i de efterfølgende behandlingsserier. Forventningskvalme og/eller opkastning opstår typisk nogle dage før en ny serie kemoterapi. Vor viden om patofysiologien vedrørende udløsning af kvalme og opkastning fra andre antineoplastiske lægemidler er sparsom, men antages ikke at adskille sig væsentligt fra ovenstående.

RISIKOEN FOR KVALME OG OPKASTNING

Risikoen for kvalme og opkastning som bivirkning afhænger af den medicinske kræftbehandling, patienten og den antiemetiske profylakse.

Det antineoplastiske lægemiddel

Det emetogene potentiale defineres som risikoen for at kaste op i det første døgn efter første indgift af et antineoplastisk lægemiddel uden profylaktisk antiemetika. Antineoplastiske lægemidler klassificeres som højemetogene (> 90% risiko for at kaste op), moderat emetogene (30-90% risiko), lavemetogene (10-30% risiko) og minimalt emetogene (< 10% risiko). Fraset kombinationen af antracyclin og cyclophosphamid (AC), der klassificeres som højemetogen, omfatter risikoklassifikationen kun enkeltstoffer [2] (Tabel 1).

Patienten

De stærkeste risikofaktorer er kvindeligt køn, ung alder og opkastning ved tidligere kemoterapi. Andre risikofaktorer er transportsyge og opkastning under graviditet, mens et stort alkoholforbrug synes at nedsætte risikoen.

ANTIEMETISK PROFYLAKSE

Antiemetika inddeles i dopaminreceptorantagonister (DOP-RAs), serotonin₃-receptorantagonister (5-HT₃-RAs), steroider, neurokinin₁-receptorantagonister (NK₁-RAs) og multireceptortargeterende stoffer. DOP-RAs, 5-HT₃-RAs og steroider er tidligere omtalt i Ugeskrift for Læger [3], og kun nyere data medtages her.

Dopaminreceptorantagonister og multireceptortargeterende stoffer

Metoclopramid-, domperidon- og metopimazin-DOP-RA indgår kun i beskedent omfang i anbefalinger i guidelines, hvor de primært anbefales som p.n.-medicin ved svigt af profylaktisk antiemetika. Det europæiske lægemiddelagentur (EMA) har anbefalet en restriktion i dosis og varighed af behandling med metoclopramid og domperidon (maks. 10 mg × 3 peroralt) pga. risiko for neurologiske og kardiale bivirkninger. De anbefalede døgndoser har dog ingen antiemetisk effekt ved CINV. Metopimazin har effekt i doser på 15 mg og tåles i doser op til 30 mg × 4 dagligt [3].

Olanzapin hæmmer multiple receptorer, der indgår i opkastning, inkl. D₂-, 5-HT₃-, muskarin- og histaminreceptorer [4]. Der er publiceret en række randomiserede undersøgelser om CINV [5-12] (Tabel 2). Olanzapin reducerer opkastninger og især kvalme i senfasen efter højemetogen og moderat emetogen kemoterapi. I en randomiseret undersøgelse [13] fik 276 patienter cisplatin ≥ 70 mg/m² eller AC og antiemetika i form af 5-HT₃-RA (palonosetron), NK₁-RA (aprepitant) og dexamethason før kemoterapi suppleret med dexamethason dag 2-4 efter kemoterapi. Patienterne blev randomiseret til olanzapin 10 mg × 1 eller metoclopramid 10 mg × 3 i tre dage, det omfattede dog kun patienter, der havde forekomst af kvalme eller opkastning i de første fem dage efter kemoterapi. Ca. 40% af patienterne havde behov for supplerende antiemetika, og af disse havde henholdsvis 68% (olanzapin) og 23% (metoclopramid) ikke kvalme, og 70% (olanzapin) og 31% (metoclopramid) havde ikke opkastninger i de efterfølgende tre dage (p < 0,001 for begge sammenligninger). I et andet studie, hvor olanzapin blev undersøgt brugt i profylaktisk øjemed [10], blev 401 patienter planlagt til at påbegynde behandling med cisplatin ≥ 70 mg/m² eller AC og randomiseret til profylaktisk behandling med olanzapin 10 mg × 1 i fire dage eller placebo. Begge grupper fik i tillæg 5-HT₃-RA, NK₁-RA og dexamethason. I olanzapingruppen var 37% uden kvalme på dag 1-5 versus 22% i placebogruppen (p = 0,002). Olanzapin var signifikant mere sedativt end placebo, og 5% klagede over svær sedation. I en stor randomiseret, dobbeltblindet undersøgelse, der forventes publiceret i juni 2019, tester man, om 5 mg olanzapin har signifikant antiemetisk effekt over for placebo.

Kortikosteroider

Kortikosteroider har effekt mod CINV alene og i kombination med andre antiemetika [14]. Dosis-effekt-undersøgelser med dexamethason er kun foretaget med cisplatin og CMF/CEF, hvor henholdsvis 20 mg og 8 mg var de laveste effektive doser. Prednisolon og methylprednisolon kan anvendes ligeværdigt med dexamethason i ækvipotente doser.

Serotoninreceptorantagonister

Serotoninreceptorantagonister er basisstof ved højemetogen og moderat emetogen kemoterapi. Ondansetron og granisetron anses for ligeværdige [15]. Effekten synes at være begrænset til det første døgn efter kemoterapi. 5-HT₃-RAs tåles godt med hovedpine og forstoppelse som de hyppigste bivirkninger. Herudover er QT_c-forlængelse en bivirkning, der er karakteristisk for hele gruppen, med lavest risiko ved brug af palonosetron. Palonosetron har højere affinitet for 5-HT₃-receptoren og længere halveringstid (ca. 40 timer) end ondansetron og granisetron (begge < 10 timer) [16]. Palonosetron er mindst lige så effektivt som ondansetron mod akut CINV ved højemetogen og moderat emetogen kemoterapi. Herudover synes palonosetron at give en 10% mindre risiko for kvalme og opkastning i senfasen end granisetron [17]. Denne forskel kunne dog ikke genfindes i et forsøg, hvor alle patienter ud over en 5-HT₃-RA og dexamethason også fik en NK₁-RA [18]. I guidelines anbefales derfor kun palonosetron (frem for de øvrige stoffer af gruppen), hvis en NK₁-RA ikke er tilgængelig.

Neurokininreceptorantagonister

Ud over aprepitant er yderligere to NK₁-RAs, netupitant og rolapitant, markedsført i Danmark. Netupitant administreres i kombination med palonosetron (NEPA). De forskellige NK₁-RAs må anses for at være lige effektive, selvom man kun i en enkelt undersøgelse direkte har sammenlignet effekten af to af disse [19] (Tabel 3). Halveringstiderne er henholdsvis 13, 96 og 180 timer for aprepitant, netupitant og rolapitant [25]. Aprepitant og netupitant inhiberer CYP3A4, således at samtidig steroiddosis bør reduceres med ca. 50%, hvis biotilgængeligheden ønskes uændret. Aprepitant inducerer CYP2C9, mens rolapitant inhiberer CYP2D6, P-gp og breast cancer resistance-protein. NK₁-RAs tåles godt og giver få bivirkninger, bl.a. hikke og træthed.

NEPA blev godkendt af EMA i 2015 til profylakse af CINV efter højemetogen cisplatinbaseret kemoterapi eller moderat emetogen kemoterapi. To randomiserede, dobbeltblindede forsøg lå til grund for godkendelsen [20, 21] (Tabel 3). I et fase 2-forsøg, startede 694 patienter med cisplatin ≥ 50 mg/m² og blev randomiseret til placebo eller tre forskellige doser netupitant i tillæg til peroralt indtaget palonosetron 0,5 mg dag 1 og dexamethason dag 1-4. Andelen af patienter, der ikke havde opkastninger og behov for andre antiemetika (komplet respons) dag 1-5 var 89,6% i gruppen, der fik netupitant 300 mg, versus 76,5% i placebogruppen (p = 0,004) [20]. NEPA 300 mg blev derfor valgt til et fase 3-forsøg, hvor 1.455 patienter, der var planlagt til at starte behandling med AC blev allokeret til NEPA plus dexamethason dag 1 eller peroralt indtaget palonosetron 0,5 mg plus dexamethason. I NEPA-gruppen var der signifikant flest med komplet respons i senfasen (76,9% versus 69,5%, p = 0,001) [21]. Behandling over fire serier kemoterapi viste, at effekten blev fastholdt uden kumulativ toksicitet [22].

Rolapitant blev godkendt af EMA i 2017 til profylakse af sen CINV ved højemetogen og moderat emetogen kemoterapi. To randomiserede, placebokontrollerede, dobbeltblindede fase 3-forsøg med cisplatin [23] og en undersøgelse med moderat emetogen kemoterapi [24] lå til grund for godkendelsen (Tabel 3). De to forsøg med cisplatin [234] viste, at rolapitant 180 mg dag 1 øgede andelen med komplet respons i senfasen signifikant mere end placebo hos patienter, der fik højemetogen cisplatin ≥ 60 mg/m² og samtidig fik intravenøst givet granisetron 10 µg/kg dag 1 og dexamethason dag 1-4 (71% versus 60%, p = 0,0001). Rolapitant havde ligeledes statistisk signifikant effekt sammenlignet med placebo hos patienter, der fik AC eller moderat emetogen kemoterapi (carboplatin eller andre) og samtidig fik granisetron 2 mg × 1 dag 1-3 plus dexamethason dag 1 (71% versus 62%, p = 0,0002) [25].

INTERNATIONALE RETNINGSLINJER

Multinational Association of Supportive Care in Cancer, European Society for Medical Oncology (MASCC/ESMO) [26] og American Society of Clinical Oncology (ASCO) [27] har udarbejdet evidensbaserede guidelines for brug af antiemetika, mens guidelines fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [28] er baseret på en kombination af evidens og erfaring (Tabel 4). Anbefalingerne tager udgangspunkt i det emetogene potentiale i den antineoplastiske behandling (Tabel 1), hvorimod patientrelaterede risikofaktorer ikke vægtes. Kun kombinationen AC fører til en »opgradering« af den anbefalede profylakse. For alle andre kombinationsbehandlinger planlægges den antiemetiske profylakse i henhold til anbefalingerne for det mest emetogene stof i kombinationen. Anbefalingerne vedrørende oralt givne antineoplastiske lægemidler har lav evidens, og det emetogene potentiale refererer til risikoen for at kaste op i hele forløbet af en behandling – ikke kun risikoen i de første 24 timer. De orale stoffer giver sjældent sen kvalme og opkastning, og antiemetika anbefales således kun på behandlingsdage. Ved langvarig daglig behandling, f.eks. med imatinib anbefales antiemetika kun som p.n. I guidelines er man således enige om, at patienter, der får højemetogen kemoterapi (cisplatin, AC eller andre) anbefales en kombination af en NK₁-RA, en 5-HT₃-RA og dexamethason. Patienter, der er i moderat emetogen kemoterapi, anbefales en 5-HT₃-RA og dexamethason, dog anbefales tillæg af en NK₁-RA, når der gives carboplatin ≥ AUC 4. ASCO anbefaler tillæg af olanzapin ved højemetogen kemoterapi, mens MASCC/ESMO og NCCN anbefaler dette som en mulighed. Patienter i lavemetogen kemoterapi kan anvende en 5-HT₃-RA, dexamethason eller en DOP-RA. Profylaktisk antiemetika anbefales ikke til patienter med < 10% risiko for opkastning. (Tabel 4).

PERSPEKTIVER

Der er behov for mere forskning i profylakse og behandling af kvalme. Olanzapin er effektivt mod kvalme, men sedation kan være et problem, specielt hos ældre. Amisulprid, et antipsykotikum med antiemetisk effekt, er mindre sederende end olanzapin og har effekt ved CINV [29, 30]. Herudover forventes udvikling af nye risikojusterede behandlingsstrategier, hvor der i højere grad indgår individuelle patientfaktorer.

KONKLUSION

Risikoen for CINV afhænger af den antineoplastiske behandling, patienten og den antiemetiske profylakse. Opkastninger kan forhindres hos ca. 90% i det første døgn og ca. 70% i de første fem døgn selv efter højemetogen kemoterapi med en kombination af en 5-HT₃-RA, dexamethason og en NK₁-RA. Kvalme er i dag et større problem end opkastning, og her kan tillæg af olanzapin forsøges. Der synes ikke at være nævneværdig forskel på de forskellige 5-HT₃-RA eller de forskellige NK₁-RA, hvorfor valget bør afhænge af pris, risiko for interaktioner og enkel administration.

KORRESPONDANCE: Jørn Herrstedt. E-mail: jherr@regionsjaelland.dk

ANTAGET: 8. maj 2019

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 1. juli 2019

INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen