Skip to main content
Fra arkiv

Laboratoriediagnostik i reumatologien

Allan Wiik

2. nov. 2005
19 min.

###vp34114-1###


I sondringen mellem non-inflammatoriske og inflammatoriske gigtlidelser benyttes undersøgelse af blodbillede og akut fasereaktanter, medens kroniske fasereaktanter og immunglobuliner i serum kan vejlede i adskillelsen af akutte og kroniske inflammationstilstande. Den ofte noget komplicerede vej frem til en veldefineret immuninflammatorisk gigtdiagnose medfører medinddragen af autoimmun serologi. Denne over- sigt lægger særlig vægt på autoantistoffers rationelle anvendelse i diagnostik, prognostik, patientovervågning og vurdering af behandlingsbehov. En klinisk betydningsfuld serodiagnostik kan kun tilvejebringes i et snævert samarbejde mellem klinikere og laboratoriespecialister. En tentativ diagnose er bedste forudsætning for ordination og fortolkning af laboratorieresultater.

Denne artikel bringes som led i Ugeskrift for Lægers serie i anledning af Bevægeapparatets Årti.

Inden for reumatologisk diagnostik anvendes laboratorieundersøgelser forholdsvis meget, måske endog i uberettiget stort omfang, især hvor det kliniske billede tyder på ukompliceret degenerativ reumatologisk sygdom. Rigtigt anvendt kan laboratoriediagnostik bringe klinikeren langt, ikke blot i diagnostiske overvejelser, men tillige i prognosevurdering, planlægning af klinisk kontrol og evt. valg af terapi.

Reumatologisk diagnostik spænder vidt fra selve bevægeapparatets lidelser til forekomst af reumatologiske symptomer ledsagende autoimmune thyreoideasygdomme, kroniske leversygdomme, nervelidelser, cancer m.m. I det følgende beskrives først og fremmest laboratoriediagnostik ved de egentlige bevægeapparatsygdomme.

Overvejelser i forbindelse medlaboratorieundersøgelser

Groft set kan bevægeapparatets sygdomme inddeles i en stor gruppe non-inflammatoriske og en lille gruppe inflammatoriske lidelser, hvoraf nogle er akutte og andre er kroniske. Patienter med non-inflammatoriske lidelser udviser sjældent akut fasereaktantændringer, abnormt blodbillede eller autoantistofabnormiteter. Patienter med kronisk inflammatoriske sygdomme såsom lavaktiv Bechterews sygdom, polymyosit eller leddegigt kan vise normale akut fasereaktanter, serumalbumin og et upåfaldende blodbillede, og eneste abnorme fund kan her være forhøjede koncentrationer af immunglobulin(er) i serum.

Hos patienter med nydebuteret reumatologisk sygdom gælder det at komme så tæt som muligt på en tentativ diagnose ud fra en grundig anamnese inkluderende arvelige dispositioner og en grundig helkropsundersøgelse, før prøver ordineres. Peger den tentative diagnose klart hen imod en ikke-inflammatorisk lidelse er laboratorieundersøgelser oftest unødvendige. Peger det kliniske billede på en inflammatorisk sygdom, er det vigtigt at afklare, hvorvidt tilstanden kan være en komplikation til en aktiv eller netop overstået infektion som fx artrit ved Parvovirus B19, Salmonella, Chlamydia, Campylobacter, Yersinia eller streptokokinfektion (1). Alle disse kan medføre et billede af subakut reaktiv artrit 1-2 uger efter klinisk symptomgivende infektion. I så fald ordineres såvel blodbillede og fasereaktantundersøgelse som antimikrobiel serologi, dyrkning eller PCR for relevant agens.

Ved en tentativ diagnose såsom leddegigt eller bindevævsimmunsygdom står man sig ved at ordinere et undersøgelsesprogram inkluderende såvel blodbillede som akut fasereaktanter (fx CRP), serumalbumin og immunglobuliner, men tillige en relevant screeningtest for autoantistofforekomst. Et negativt svar på relevant autoantistof bør almindeligvis ikke stå i vejen for at stille en ellers oplagt klinisk diagnose. Omvendt må et uventet og ofte svagt positivt svar på en undersøgelse af antinukleære antistoffer (ANA) ikke umiddelbart føre til mistanke om en autoimmun diagnose, som ikke klinisk er sandsynliggjort.

Fund af stærkt positive ANA hos en patient med få, men tydelige tegn på en inflammatorisk sygdom, som fx et karakteristisk hududslæt, typiske Raynaud-fænomener eller siccasymptomer fra øjne og/eller mund, bør helt klart føre til en videre karakteristik af det forekommende antistof, samtidig med at patienten udredes for øvrige kliniske manifestationer, der kan lede til en kriteriebaseret diagnose (2). Et stærkt udtrykt autoantistof ved en oligosymptomatisk lidelse kan ofte forudsige en diagnose længe før en kriteriebaseret diagnose kan stilles (3, 4). I det følgende fokuseres på kroniske inflammatoriske lidelsers laboratoriediagnostik.

Immunologiske undersøgelser

Ved adskillige bindevævsimmunsygdomme og ved reumatoid artrit (RA) finder man øgede koncentrationer af én eller flere immunglobulinklasser. Særlig høje koncentrationer af serum-IgG er typisk for patienter med primært Sjögrens syndrom (1°SS) og varianter af dette, såsom purpura hypergammaglobulinaemica og renal tubulær acidose (5). Hos patienter med 1°SS ses endvidere en tilsyneladende trombocytopeni - pseudotrombopeni - som skyldes immunkompleksbetinget aggregation af blodplader i plasma og heraf følgende insufficient tælling i Coultercounter (6). Ved systemisk lupus erythematosus (SLE) og 1°SS ses hyppigt lymfopeni. Lave neutrofilocytkoncentrationer kan optræde spontant ved langvarig, evt. ledmæssigt udbrændt RA som led i et Feltys syndrom (RA, leukopeni og splenomegali), men en medikamentelt induceret neutropeni må altid mistænkes, hvis patienten er i længerevarende medikamentel behandling.

Autoantistofanalyser i reumatologien falder i ganske få hovedkategorier (Tabel 1 ): antinukleære antistoffer (ANA), reumafaktorer (RF) og antikeratin-antistoffer (AKA), antineutrofilocytcytoplasma-antistoffer (ANCA) og antifosfolipid-antistoffer (APA). På grund af den autoimmune serologis kompleksitet i reumatologien gøres der i det følgende lidt nøjere rede herfor.

Antinukleære antistoffer

Screeninganalyse for ANA er typisk indiceret ved mistanke om SLE, medikamentelt LE syndrom, 1°SS, sklerodermi (SSc), mixed connective tissue disease (MCTD), polymyosit/dermatomyosit (PM/DM) og oligosymptomatiske former af disse såsom Raynauds syndrom, kutan LE eller siccasyndrom hos voksne (7, 8). Hos børn med vedvarende oligoartrit undersøges ligeledes ANA. De tilnærmede hyppigheder og styrken af ANA ved disse sygdomme fremgår af Tabel 2 . Styrken af ANA-reaktivitet ved immunfluorescensscreening angives som stærk, middel eller svag. Svagt positive ANA-reaktioner kan fremkomme ved mange former af langvarig inflammation og har således ringe diagnostisk værdi. ANA-reaktioner beskrives i reglen ved deres reaktionsmønster på den humane HEp-2-epitelcellelinie, ledsaget af en bemærkning om mønsterets styrke (9). I bedømmelsen indgår såvel reaktion med cellekernebestanddele som cytoplasmabestanddele, men sidstnævnte reaktioner tilbageholdes i reglen i testsvaret, da mange cytoplasmatiske reaktioners kliniske betydning er dårligt belyst. Cytoplasmatiske reaktioner noteres dog i laboratoriet og kan efterspørges, hvor det klinisk kan være betydningsfuldt fx ved SLE (antiribosomale ant istoffer) eller polymyosit (hyppigst histidyl-tRNA-syntetase=Jo-1-antistoffer) (7-10).

Ved forekomst af middelstærkt positiv homogen ANA eller plettet kernefarvning kan der være god grund til at efterforske antigenspecificiteten af ANA ud fra den tentative eller endelige kliniske diagnose. Her skal gives nogle eksempler. Ved SLE undersøges et homogen ANA-positivt serum for anti-DNA-specificitet. Sådanne antikromatin-antistoffer forekommer hos ca. 45% af SLE-patienter, især hos en undergruppe med tendens til at udvikle lupusnefrit (11). Ved SSc undersøges for antistoffer mod DNA-topoisomerase I (=Scl-70), forekommende hos 15-20% af SSc-patienter, især hos en subpopulation med diffus SSc og tendens til at udvikle fibroserende alveolitis (12). Homogen ANA ved RA eller juvenil RA retter sig mod en række mindre veldokumenterede kromatinbestanddele såsom histoner, high mobility group -proteiner m.fl., og uddifferentiering af antigenspecificiteten er i øjeblikket ikke indiceret. Hos patienter med juvenil RA findes homogen ANA især hos patienter med tendens til at udvikle iridocyclitis (13, 14). Fremkomst af stærkt positiv homogen ANA (anti-histon) hos patienter i langtidsbehandling med penicillin, penicillamin, antiepileptika, antihypertensiva, antiarytmika eller antityreoide medikamina bør medføre mistanke om et begyndende medikamentelt LE-syndrom. Hos denne gruppe patienter finder man i reglen høje koncentrationer af antistoffer mod histonbestanddele, især mod H2 A/H2 B (15). Udvikling af homogen ANA hos en RA-patient i langtidsbehandling med sulfasalazin eller monoklonalt antistof mod TNFa tyder på nyudviklede antistoffer mod dobbeltstrenget DNA (16), og mange klinikere vil da vælge at seponere det pågældende medikament.

Ved forekomst af middelstærkt positiv grovplettet ANA uden nukleolefarvning er der i reglen tale om antistoffer rettet mod bestanddele af spliceosomer, især små nukleære ribonukleoproteiner (RNP). Antistoffer rettet mod U1-RNP forekommer karakteristisk hos patienter med MCTD, hvor de indgår som obligatorisk kriterium i diagnosen, men de findes tillige hos patienter med SSc eller SLE, der manifesterer sig med Raynaud fænomener, myositis og fibroserende alveolitis (17). Finder man derimod antistoffer mod U2 , U4 /U5 , U6-RNP (såkaldt anti-Sm), står man over for en patient med SLE, idet antistoffet er højspecifikt for denne lidelse (7, 8). Ved finplettet ANA medinddragende nukleoli kan en række antigenspecificiteter findes. Vigtigst er anti-SSA/SSB ved 1°SS, men tilsvarende antistoffer forekommer tillige ved sekundært SS. Anti-SSA forekommer endvidere typisk ved SLE med kutane manifestationer (11, 18). Disse antistoffer tillægges patofysiologisk betydning i udviklingen af kongenit hjerteblok, hvor transplacentalt overført anti-SSA/SSB kan binde sig til myokardiets nerveledningsceller medførende apoptotisk celledød (19). Hvorfor dette kun hænder hos ca. 5% af nyfødte børn af mødre, der huser disse antistoffer, er ikke kendt. Også neonatalt lupussyndrom antages forårsaget af transplacentalt overført anti-SSA/SSB-antistof, men igen er dette et sjældent sygdomsbillede, selv om mødrene har disse antistoffer. Det er værd at gøre opmærksom på, at kun 10-20% af plettet ANA-forekomst kan relateres til tilstedeværelsen af anti-U1RNP, anti-Sm eller anti-SSA/SSB, og de resterende antigener er i vidtgående grad ukendte.

Antistoffer rettet mod kromosomers centromerer findes hos ca. 35-40% af patienter med SSc, især hos patienter med såkaldt limiteret SSc (20), men tillige hos ca. 10% af patienter med 1°SS og ca. 10% af patienter med primær biliær cirrose. Antistoffer mod antigener i nukleoler kan være rettet mod en række forskellige antigener, herunder RNA-polymerase I, U3 RNP, PM/Scl, NOR-90, nukleolin m.fl. (7). Nukleole-antistoffer forekommer hos ca. 15% af patienter med SSc (20), men ses af og til ved RA, SLE og 1°SS. Antigenspecificiteten har hos patienter med SSc stor betydning klinisk, idet en subpopulation med antistoffer mod RNA-polymerase I viser akut sygdomsdebut af en diffus SSc med tendens til udvikling af tidlige komplikationer i form af malign hypertension, nyreaffektion, kardial og cerebral affektion (12), mens patienter med anti-PM/Scl udviser et billede af SSc overlappende med PM. Patienter med antistoffer mod U3 RNP (især proteinet fibrillarin) har derimod diffus SSc med hyppig gastrointestinal involvering og tendens til udvikling af pulmonal hypertension. Ideelt burde antigenspecificiteten derfor undersøges ved forekomst af stærkt positive antinukleolære antistoffer hos SSc-patienter, men teknikker til rutineformål er endnu ikke udviklet.

Hos patienter med PM/DM giver ANA på HEp-2-celler mindre sikker vejledning. Ved fund af plettet kernefarvning kan der være tale om et Mi-2-antistof, ved nukleolært mønster om PM/Scl-antistof og ved diffus cytoplasmatisk farvning anti-tRNA-syntetase (fx Jo-1-antistoffer). Den bedste metode til påvisning af autoantistoffer ved PM/DM er en radioaktiv immunpræcipitation, som kun udføres rutinemæssigt i få laboratorier globalt (10). Anti-tRNA-syntetase-antistoffer bestemmes herhjemme ved immunoblot -teknik.

Reumafaktorer og antikeratin-antistoffer

Undersøgelse for RF har længe været anvendt som standard i udredningen af RA-lignende sygdomsbilleder, idet positivt svar er et diagnostisk sygdomskriterium (2). RF af IgM-klassen forekommer imidlertid tillige hyppigt ved en række kroniske inflammatoriske sygdomme, især ved 1°SS, sygdomme i lunger og lever, ved langvarige infektioner og ved proliferative hæmatologiske sygdomme involverende B-lymfocytter, hvorfor de diagnostiske overvejelser før ordination af RF er meget vigtige. RF er således ikke »gigt-antistoffer«, som mange patienter og nogle læger opfatter det.

RF er antistoffer, der kan reagere med IgG-molekylers Fc-del. Påvisning af RF gennem de tidligere anvendte agglutinationsteknikker (Waaler-Rose og RAT) påviste i praksis kun IgM-RF. Når undersøgelsen i dag er opsplittet i analyse for IgM-RF og IgA-RF skyldes det bl.a., at samtidig forekomst af begge hos en patient med synovitis indikerer RA (21) med erosiv udviklingstendens (22).

Antikeratin-antistoffer (AKA) er IgG-antistoffer, der almindeligvis påvises på oesophagussnit fra aber, hvor de visualiseres som en karakteristisk fluorescens i de superficielle lag af epitelet (23). Forekomst af AKA i en titer på 1:20 er næsten diagnostisk for RA, idet specificiteten over for kontrolpatienter med bindevævsimmunsygdomme er ca. 97%. Den nosografiske sensitivitet ved RA er ca. 50%. AKA forekommer også hos patienter med RF-negativ RA. AKA-positive patienter menes at have mere aktiv og mere udbredt sygdom end AKA-negative patienter. Nye AKA-data på patienter med sikker RA-diagnose har for nylig vist en selvstændig relation mellem AKA, nedsat ledfunktion og sygdomsaktivitet ved multipel regressionsanalyse over for RF (24).

Antineutrofilocyt-cytoplasma-antistoffer (ANCA)

Autoantistoffer mod neutrofilocytter blev først beskrevet ved essentielle neutropenitilstande, herunder Feltys syndrom (25). Lignende antistoffer fandtes senere almindeligt forekommende ved RA og kunne findes ved SLE (26). De tidligst beskrevne antistoffer påvistes udelukkende ved immunfluorescensteknik, hvor de sås at reagere med neutrofilocytters kerner og disses nærmeste omgivelser. De opfattedes derfor som neutrofilocytspecifikke ANA og benævntes »granulocytspecifikke ANA« (27).

I 1980'erne opdagedes autoantistoffer rettet mod granula i neutrofilocytters cytoplasma i serum fra patienter med Wegeners granulomatosis (WG)(28), og for disse valgtes betegnelsen ANCA (29). Disse an tistoffer farvede neutrofilocytcytoplasma med et granulært mønster (C-ANCA), og vistes at være rettet mod enzymet proteinase 3 (PR3) i azurofile granula, derfor benævnt PR3-ANCA. Da antistoffer, som giver en perifer kernereaktion med neutrofilocytter (P-ANCA), blev fundet hos andre grupper af patienter med primære småkarsvaskulitter (1°SVV) (30) og var rettet mod enzymet myeloperoxidase (MPO) i azurofile granula, betegnedes disse MPO-ANCA (29). Siden da har alle autoantistoffer mod neutrofilocytters cytoplasma- og kerneantigener været betegnet ANCA, selv om antigenspecificiteten ikke er kendt som fx ved RA.

PR3-ANCA findes hos ca. 75-85% af patienter med systemisk WG, noget mindre hyppigt ved oligosymptomatiske former af denne sygdom begrænset til orbita, larynx, næse og lignende (31, 32). PR3-ANCA kan endvidere ses hos ca. 30% af patienter med mikroskopisk polyangiitis og hurtigt progredierende glomerulonefrit samt hos ca. en fjerdedel af patienter med Churg-Strauss' syndrom (33). MPO-ANCA findes hos ca. 60% af patienter med mikroskopisk polyangiit og hurtigt progredierende glomerulonefrit, men kun hos ca. 10% af patienter med WG. Ved immunfluorescenspåvist fund af klassisk cytoplasmatisk ANCA (C-ANCA) eller perinukleær ANCA (P-ANCA) bør serum tillige undersøges for PR3-ANCA og MPO-ANCA (34). Et resultat lydende på positiv C-ANCA og klart positiv PR3-ANCA er diagnostisk for 1°SVV, ganske som samtidigt fund af P-ANCA med høj koncentration af MPO-ANCA (34). De kliniske manifestationer ved ANCA-associerede 1°SVV er noget forskellige ved fund af PR3-ANCA i forhold til MPO-ANCA (35). PR3-ANCA ses især hos patienter med dominerende øvre luftvejssymptomer, granulomer i biopsi og tendens til sygdomseksacerbationer, mens MPO-ANCA-associerede SVVpatienter er noget ældre, har nyreaffektion, manglende granulomer i biopsi og mindre tendens til relaps.

Niveauet af PR3-ANCA (og til dels af MPO-ANCA) er i nogen grad relateret til sygdomsaktiviteten i 1°SVV. En tydeligt faldende koncentration i ANCA ses hos hovedparten af patienter, der responderer godt på behandling. Tendensen til relaps er signifikant højere hos patienter, der fortsat producerer ANCA trods immunsuppressiv behandling, end hos patienter der bliver ANCA-negative.

Ved akut hæmoragisk reno-pulmonalt syndrom bør såvel PR3-ANCA som MPO-ANCA og antiglomerulær basalmembran (anti-GBM)-antistof undersøges akut. Cirka en fjerdedel af patienterne vil da vise sig at have anti-GBM-induceret vaskulit (36).

Positiv P-ANCA-screening kombineret med negativ eller svagt positiv MPO-ANCA taler imod 1°SVV, og dette fund er typisk for patienter med RA, kronisk aktiv hepatit, primær skleroserende kolangit eller ulcerøs colitis (37).

Dersom en patient med RA har ANCA i serum, er tilbøjeligheden til erosiv udvikling af ledsygdommen særlig stor (38). Dette kan få betydning i bedømmelsen af behandlingsbehovet ved tidlig RA.

Antifosfolipid-antistoffer (APA)

APA er en dårlig valgt betegnelse for autoantistoffer, der som fælles træk har evnen til at interferere med den normale pro/antikoagulans-homøostase i retning af en prokoagulant tilstand (39). Betegnelsen er dårlig, fordi antistofferne ikke retter sig mod fosfolipider men mod proteiner i koagulationskaskaden såsom β2 -glykoprotein I (β2 -GPI) og protrombin (PT). Disse proteiner interagerer med cellemembraners kationiske fosfolipider i aktiverede trombocytter eller aktiveret endotel.

I daglig klinik anvendes den såkaldte anticardiolipintest, som viser IgG- og IgM-antistoffer såvel mod cardiolipin som mod β2 -GPI. For at påvise antistoffer med snæver relation til trombosetendens i vene- og arteriesystem, spontan aborttendens og trombocytopeni (såkaldt APA-syndrom) bør man i dag anvende en teknik til specifik bestemmelse af anti-β2 GPI-antistoffer (39). Tillige bør der undersøges for såkaldt lupus-inhibitor (LI) (=»lupus antikoagulans«). I mangel heraf kan LI-forekomst indikeres ved fund af en forlænget aktiveret protromboplastintid (APTT). Patienter med LI viser sig ofte at have antistoffer mod β2 -GPI, mens andre har autoantistoffer mod PT bundet i kompleks til fosfatidylserin (40). Undersøgelser herhjemmefra har vist, at IgG-antistoffer mod β2 -GPI-antistoffer er stærkt associerede med arterielle eller venøse tromboser, mens IgM-anti-β2 -GPI er associeret med forekomst af trombocytopeni hos patienter med SLE (41). Samtidig forekomst af IgG-anti-β2 -GPI og LI er stærkt associeret med trombosetendens både hos patienter med APA-syndrom sekundært til SLE og hos patienter med såkaldt primært APA-syndrom, dvs. APA-syndrom i fravær af bindevævsimmunsygdom. Medens IgM-antistoffer påvist ved rutinemæssig anticardiolipintest ofte findes ved forbigående infektioner, inflammation, trombose eller efter traume, vil IgM- anti-β2 -GPI i reglen kun findes hos patienter med APA-syndrom.

Klinisk-serologisk samarbejde skal fastsætte grænser for relevant serologisk positivitet

I dagligt klinisk arbejde foregår diagnostik af en reumatologisk sygdom ved anvendelse af viden om en karakteristisk kombination af sygdomskriterier og viden om de enkelte kriteriers/manifestationers styrke (42). I denne proces må differentialdiagnostiske overvejelser hele tiden indgå. I laboratoriediagnostik er situationen ganske den samme, idet detailviden om et autoantistofs karakteristika og styrke ved en given lidelse skal ses på baggrund af detailviden om autoantistoffund ved andre relevante sygdomme. Denne laboratoriemæssige differentialdiagnostik bør for autoantistoffers vedkommende undersøges nøje, før en antistoftest tages i klinisk anvendelse. Sera fra patienter med en prototype-diagnose som fx mikroskopisk polyangiitis må således undersøges sideløbende med sera fra immuninflammatoriske, reumatiske sygdomme, der kan optræde i den kliniske differentialdiagnostik, i dette eksempel kroniske bindevævssygdomme, sekundære vaskulitter og granulomatøse sygdomme (28, 43). Da fundene i samme differentialdiagnostiske spektrum af sygdomme varierer afhængigt af etniske forhold, epidemiologiske faktorer, patientklientel, køn- og aldersfordeling m.m., må sådanne undersøgelser udføres lokalt gennem et samarbejde mellem laboratorielæger og klinisk arbejdende læger, som kan skaffe sera fra diagnostisk vigtige grupper af patienter (42). Dette må nødvendigvis også foregå før ibrugtagning af et kommercielt kit. I den serologiske profil indgår såvel antigenspecificitet(er) som antistofniveau(er). For antistofniveauers vedkommende bør grænsen (den såkaldte cut-off -værdi) mellem prototypisk antistof og antistoffer mod samme antigen ved andre inflammatoriske sygdomme lægges højt nok til, at en diagnostisk specificitet på ca. 95% kan opretholdes over for differentialdiagnostisk relevante sygdomme (34, 43). Om end den nosografiske sensitivitet falder noget ved denne fremgangsmåde, opnås en langt bedre anvendelighed af såvel positive som negative autoantistofsvar, og fejldiagnostik på basis af serologiske resultater minimeres.

Konklusion

Rationelt anvendt og klinisk velbegrundet laboratoriediagnostik kan i tidlig fase give en vigtig primær orientering om den reumatologiske lidelses natur og på et senere tidspunkt en støtte til fastsættelse af den egentlige diagnose, vurdering af prognose og sandsynlige forløbsform, hvorved klinikeren kan planlægge strategi for opfølgning og overveje behan

Summary

Summary Laboratory diagnostics in rheuumatology. Ugeskr Læger 2002; 164: 610-4. Peripheral blood cytology and acute phase reactants are used to distinguish between non-inflammatory and inflammatory rheumatic diseases, whereas chronic phase reactants and immunoglobulins can give guidance in distinguishing acute from chronic inflammatory conditions. The complicated path to a well-defined diagnosis of rheumatic disease involves autoimmune serology. This review puts special emphasis on the rational use of autoantibody results for diagnosis, prognosis, planning of follow-up, and estimating the need for therapy. A clinically important use of serodiagnostics can only be implemented by a close collaboration between clinicians and laboratory specialists. A tentative diagnosis is the best basis for ordering and interpreting laboratory results.

Referencer

  1. Locht H, Wiik A. Laboratorieundersøgelser ved differentialdiagnostik af langvarige artritter. Månedsskr Prakt Lægegern [i trykken].
  2. Junker P, Andersen LS, Sørensen SF, Knudsen T, Oxholm P, Petersen J, et al. Inflammatoriske reumatiske sygdomme. Klassifikation, diagnostik, behandling. København: Lægeforeningens forlag, 1999.
  3. Kallenberg CGM, Wouda AA, Hoet MH, van Venrooij WJ. Development of connective tissue disease in patients presenting with Raynaud's phenomenon: a six year follow up with emphasis on the predictive value of antinuclear antibodies as detected by immunoblotting. Ann Rheum Dis 1988; 47: 634-41.
  4. Swaak T, Smeenk R. Detection of anti-dsDNA as a diagnostic tool: a prospective study in 441 non-systemic lupus erythematosus patients with anti-dsDNA antibody (anti-dsDNA). Ann Rheum Dis 1985; 44: 245-51.
  5. Asmussen K, Andersen V, Bendixen G, Bendtzen K, Prause JU, Thorn J et al. Quantitative assessment of clinical disease status in primary Sjogren's syndrome. A cross-sectional study using a new classification model. Scand J Rheumatol 1997; 26: 197-205.
  6. Manthorpe R, Kofod B, Wiik A, Saxtrup O, Svehag SE. Pseudothrombocytopenia. In vitro studies on the underlying mechanism. Scand J Haematol 1981; 26: 385-92.
  7. Tan EM. Antinuclear antibodies: diagnostic markers for autoimmune diseases and probes for cell biology. Adv Immunol 1989; 44: 93-151.
  8. von Muhlen CA, Tan EM. Autoantibodies in the diagnosis of systemic rheumatic diseases. Semin Arthritis Rheum 1995; 24: 323-58.
  9. Humbel RL. Detection of antinuclear antibodies by immunofluorescence. I: Manual of biological markers of disease. 2. ed. Maini RN, van Venrooij W, eds. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1993: 1-16.
  10. Targoff IN. Autoantibodies in polymyositis. Rheum Dis Clin North Amer 1992; 18: 455-82.
  11. Cervera R, Khamashta MA, Font J, Sebastiani GD, Gil A, Lavilla P et al. Systemic lupus erythematosus: clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Medicine (Baltimore) 1993; 2: 113-124.
  12. Kuwana M, Kaburaki J, Okano Y, Tojo T, Homma M. Clinical and prognostic associations based on serum antinuclear antibodies in Japanese patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1994; 37: 75-83.
  13. Szer W, Sierakowska H, Szer IS. Antinuclear antibody profile in juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991; 18: 401-8.
  14. Permin H, Hørbov S, Wiik A, Knudsen JV. Antinuclear antibodies in juvenile chronic arthritis. Acta Paediatr Scand 1978; 67: 181-5.
  15. Burlingame RW, Rubin RL. Drug-induced anti-histone autoantibodies display two patterns of reactivity with substructures of chromatin. J Clin Invest 1991; 88: 680-90.
  16. Charles PJ, Smeenk RJ, De Jong J, Feldmann M, Maini RN. Assessment of antibodies to double-stranded DNA induced in rheumatoid arthritis patients following treatment with infliximab, a monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha: findings in open-label and randomized placebo-controlled trials. Arthritis Rheum 2000; 43: 2383-90.
  17. Sharp GC, Irwin W, Tan EM, Gould G, Holman HR. Mixed connective tissue disease - an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA). Amer J Med 1972; 52: 148-59.
  18. Sontheimer RD, Maddison PJ, Reichlin M, Hordon RE, Startny P, Gilliam JN. Serologic and HLA associations in subacute cutaneous lupus erythematosus, a clinical subset of lupus erythematosus. Ann Int Med 1982; 97: 664-71.
  19. Buyon JP. Neonatal lupus: bedside to bench and back. Scand J Rheumatol 1996; 25: 271-6.
  20. Ullman S, Halberg P, Wiik A, Jacobsen S. Sklerodermi - systemisk sklerose. Serologi, lungefunktion og overlevelse. Ugeskr Laeger 1999; 161: 3084-90.
  21. Jonsson T, Thorsteinsson J, Valdimarsson H. Elevation of only one rheumatoid factor isotype is not associated with increased prevalence of rheumatoid arthritis - a population based study. Scand J Rheumatol 2000; 29: 190-1.
  22. Jonsson T, Thorsteinsson J, Kolbeinsson A, Jonasdottir E, Sigfusson N, Valdimarsson H. Population study of the importance of rheumatoid factor isotypes in adults. Ann Rheum Dis 1992; 51: 863-8.
  23. Kirstein H, Mathiesen FK. Antikeratin antibodies in rheumatoid arthritis. Methods and clinical significance. Scand J Rheumatol 1987; 16: 331-8.
  24. Vasiliauskiene L, Wiik A, Høier-Madsen M. Prevalence and clinical significance of antikeratin antibodies and other serological markers in Lithuanian patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001; 60: 459-66.
  25. Faber V, Elling P, Norup G, Mansa B, Nissen NI. An antinuclear factor specific for leucocytes. Lancet 1964; 2: 344-5.
  26. Faber V, Elling P. Leucocyte-specific antinuclear factors in patients with Felty's syndrome, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and other diseases. Acta Med Scand 1966; 179: 257-67.
  27. Wiik A. Granulocyte-specific antinuclear antibodies. Possible significance for the pathogenesis, clinical features and diagnosis of rheumatoid arthritis. Allergy 1980; 35: 263-89.
  28. van der Woude FJ, Rasmussen N, Lobatto S, Wiik A, Permin H, van Es LA. Autoantibodies against neutrophils and monocytes: tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener's granulomatosis. Lancet 1985; 1: 425-9.
  29. Wiik A, van der Woude FJ. The new ACPA/ANCA nomenclature. Neth J Med 1990; 36: 107-8.
  30. Falk RJ, Jennette JC. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity for myeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis. N Engl J Med 1988; 318: 1651-7.
  31. Wiik A. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in Wegener's granulomatosis. Some clinical and pathogenetic aspects. Sem Clin Immunol 1995; 9: 5-16.
  32. Nölle B, Specks U, Lüdemann J, Rohrbach MS, Deremee RA, Gross WL. Anticytoplasmic antibodies: their immunodiagnostic value in Wegener's granulomatosis. Ann Intern Med 1989; 111: 28-40.
  33. Wiik A. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in primary small vessel vasculitides. Scand J Rheumatol 1996; 25: 65-9.
  34. Savige J, Gillis D, Benson E, Davies D, Esnault V, Falk RJ et al. International consensus statement on testing and reporting of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). Am J Clin Pathol 1999; 111: 507-13.
  35. Franssen C, Gans R, Kallenberg CGM, Hageluken C, Hoorntje S. Disease spectrum of patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies of defined specificity; distinct differences between patients with anti-proteinase 3 and anti-myeloperoxidase autoantibodies. J Intern Med 1998; 244: 209-16.
  36. Bygren P, Rasmussen N, Isaksson B, Wieslander J. Antineutrophil cytoplasmic antibodies, anti-GBM antibodies and anti-dsDNA antibodies in glomerulonephritis. Eur J Clin Invest 1992; 22: 783-92.
  37. Wiik A, Brimnes J, Heegaard NHH. Distinct differences in autoantigen specificity of anti-neutrophil cytoplasm antibodies in systemic vasculitides and other inflammatory diseases. Isr Med J 1999; 1: 4-7.
  38. Mustila A, Paimela L, Leirisalo-Repo M, Huhtala H, Miettinen A. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in patients with early rheumatoid arthritis: an early marker of progressive erosive disease. Arthritis Rheum 2000; 43: 1371-7.
  39. Roubey RA. Autoantibodies to phospholipid-binding plasma proteins: a new view of lupus anticoagulants and other "antiphospholipid" autoantibodies. Blood 1994; 84: 2854-67.
  40. Atsumi T, Ieko M, Bertolaccini ML,Ichikawa K, Tsutsumi A, Matsuura E et al. Association of autoantibodies against the phosphatidylserine-prothrombin complex with manifestations of the antiphospholipid syndrome and with the presence of lupus anticoagulant. Arthritis Rheum 2000; 43: 1982-93.
  41. Voss, A., Jacobsen, S., and Heegaard, N. H. H. Association of beta-2-glycoprotein I IgG and IgM ant