Lægemiddeldosering til overvægtige børn

Adipositas er ifølge WHO en af de alvorligste trusler mod folkesundheden i den pædiatriske population i det 21. århundrede [1]. I Danmark estimeres det, at hvert femte danske skolebarn er overvægtigt, mens 3-5% menes at lide af decideret fedme [2, 3].

Hos børn defineres overvægt som body mass index (BMI) over 90-percentilen for alder og køn, og adipositas som BMI over 99-percentilen for alder og køn [4]. Det skyldes, at børns højde og kropssammensætning ændres kontinuerligt med stigende alder [5].

Internationale studier har vist, at overvægtige børn har en øget forekomst af en række medicinske tilstande, herunder hypertension [2], søvnapnø, astma, type 2-diabetes, osteoartritis og cancer [3]. I en nyligt publiceret canadisk undersøgelse har man i overensstemmelse hermed påvist, at overvægtige børn generelt tager flere lægemidler end deres normalvægtige jævnaldrende, især børn i aldersgruppen 12-19 år [3].

I dag foregår dosering af lægemidler til overvægtige børn på et stort set ikkeevidensbaseret grundlag. Tilmed inkluderes overvægtige børn ikke i kliniske forsøg ved udvikling af ny medicin [4]. Manglende forskning betyder, at klinikeren er nødt til at ekstrapolere fra tilgængelige data, der langt overvejende stammer fra normalvægtige og overvægtige voksne.

DOSISSKALERING FRA VOKSNE
TIL NORMALVÆGTIGE BØRN

Når man anvender lineær skalering fra voksne til børn antages det a priori, at børn skal have en lavere dosis end voksne qua deres lavere vægt [5, 6]. Dette gør sig dog langtfra altid gældende, bl.a. ved dosering af carbamazepin, phenytoin, digoxin og propofol, der hos normalvægtige børn skal doseres både hyppigere og i højere dosis pr. kilo legemsvægt end hos voksne [6].Ved dosering af lægemidler til børn bør man generelt identificere de fysiologiske faktorer, der kan påvirke det enkelte lægemiddels farmakokinetik (absorption, fordeling, metabolisme og ekskretion). Disse faktorer ændres som følge af barnets naturlige udvikling, vækst og organmodning. Desuden er de uafhængige og forløber ikke lineært. F.eks. øges omsætningen af sildenafil (off label, ikke godkendt indikation, aldersgruppe, dosis, doseringsinterval og administrationsmåde, til pulmonal arteriel hypertension) via det lægemiddelomsættende leverenzym CYP3A4 med en faktor 4 i løbet af de ti første levedøgn, mens vægten kun øges med nogle få procent i samme periode [7].

DOSISSKALERING FRA VOKSNE
TIL OVERVÆGTIGE BØRN

I praksis anvendes der ofte lineær skalering, hvor dosis baseres på vægt. Men denne model resulterer af og til i, at overvægtige børn skal have højere doser end voksne, qua deres høje vægt. For at undgå overdosering håndteres dette almindeligvis ved, at maksimal dosis til det overvægtige barn rundes ned til den anbefalede maksimale dosis til voksne [7, 8]. Således får børnene en lavere dosis pr. kg legemsvægt end tilsigtet, hvilket beror mere på et forsigtighedsprincip end på evidens.

Der er publiceret en række internationale review
[4, 5, 9, 10] om de fysiologiske forandringer, der hos overvægtige børn kan have betydning for et lægemiddels farmakokinetik. Mange review bygger desværre på de samme få studier, hvoraf man i hovedparten har inkluderet retrospektive studier med få børn opdelt efter BMI og ikke BMI over 90-percentilen for køn og alder. Endelig er opdelingen af subpopulationer ikke i overensstemmelse med de gældende ICH E11-guidelines [11], hvor der tages højde for farmakokinetiske ændringer som følge af organmodning i forhold til alder.

I denne artikel gennemgår vi den seneste litteratur på området og sammenholder de nuværende studier med hhv. børn og voksne. Desuden gives der eksempler inden for onkologi og antibiotikabehandling.

FYSIOLOGISKE FORANDRINGER MED BETYDNING FOR ET LÆGEMIDDELS FARMAKOKINETIK

Adipøse patienter har relativt øget fedtmasse i forhold til ikkefedtmasse pr. kilo total kropsvægt. Lipofile lægemidler vil derfor have et relativt øget fordelingsvolumen (V_d) i forhold til hydrofile lægemidler. V_d anvendes til beregning af mætningsdosis, mens clearance (CL), der beskriver elimination af lægemiddel fra kroppen (hepatisk CL + renal CL), er den væsentligste kinetiske parameter for bestemmelse af vedligeholdelsesdosis. Renal CL har vist sig at være øget hos raske over-
vægtige personer pga. øget ikkefedtmasse [12], men tillægges ikke større klinisk betydning på nuværende tidspunkt [13].

Højere vægtmasse medfører desuden øget iltforbrug, større blodvolumen og minutvolumen samt øget kapillært flow [3, 7, 8]. Ligeledes er koncentrationen af alfa1-glykoprotein højere, men om dette påvirker farmakokinetikken af basiske lægemidler er ikke klarlagt [8]. Forhøjet alfa1-glykoprotein kan muligvis have betydning ved måling af lægemiddelkoncentrationer i blodet, hvor den frie aktive del af lægemidlet vil være lavere, og bundet lægemiddel derfor måles »for højt«.

Patofysiologiske forandringer i form af nonalkoholisk fedtlever (NAFLD) forekommer hos 70-80% af de overvægtige børn [14] NAFLD er defineret som hepatisk fedtinfiltration i mere end 5% af hepatocytterne ved fravær af alkoholisk, viral, autoimmun og lægemiddelinduceret leversygdom. NAFLD dækker over et bredt spektrum af leverforandringer fra intrahepatisk steatose til varierende grader af nekrotisk inflammation, fibrose og nonalkoholisk steatohepatitis (NASH). Ikke mindst de inflammatoriske forandringer vurderes at have betydning for lægemiddelomsætningen (hepatisk CL) hos både børn og voksne [9, 10, 14, 15].

Kemisk inddeles lægemiddelmetabolismen i fase I- og fase II-reaktioner.

Fase I-reaktionen sker ved omdannelse af lægemiddelmolekylet via CYP P450 primært til inaktive metabolitter og i få tilfælde til aktive metabolitter [16]. Under-søgelser af, hvordan NASH påvirker CYP-systemet, er på nuværende tidspunkt begrænsede og divergerer i forhold til, om det er induceret/reduceret (Tabel 1). F.eks. har man hos overvægtige i forhold til normalvægtige voksne fundet, at CYP3A4-aktiviteten er reduceret, mens CYP2E1-aktiviteten omvendt er induceret [9, 13]. Hverken CYP3A4- eller CYP2E1-aktiviteten er undersøgt hos overvægtige børn, på trods af at mange lægemidler, der ordineres til børn, omsættes via disse enzymveje, f.eks. paracetamol via CYP2E1 og ca. 50% af alle lægemidler via CYP3A4 [9]. Ligeledes er der ikke konkordans mellem studier med voksne og studier
med børn. F.eks. fandt man ingen signifikant forskel i CYP1A2-aktivitet hos overvægtige versus normalvægtige børn [17], mens tilsvarende studier med overvægtige voksne viste signifikant højere CYP1A2-aktivitet [9]. Det pædiatriske studie var begrænset af få forsøgsdeltagere.

Fase II-reaktionen sker ved kobling af et uomdannet (eller efter fase I-omdannet) lægemiddel til et andet molekyle. Et enkelt studie viste en signifikant højere uridin difosfat-glukoronyltransferase (UGT)-aktivitet hos overvægtige børn med biopsiverificeret NAFLD end hos normalvægtige jævnaldrende [18]. Bl.a. paracetamol og morfin kobles til UGT [12].

DOSISESTIMERING UD FRA TOTAL KROPSVÆGT,
ALDER OG OVERFLADEAREAL

På trods af et ikkelineært forhold mellem vægt og fysiologiske faktorer som f.eks. CL forekommer dosering, der er baseret på totalvægt, i vidt omfang hos både normalvægtige og overvægtige børn. Desuden er det almindeligt at dosere ud fra alder eller overfladeareal (BSA). Ved opdeling efter alder indføres en kunstig diskontinuitet i dosis-respons-forholdet henover hver alderskategori [5]. Tilmed vil 12-årige drenge og piger have forskellige pubertetsstadier [19], fedtfordeling
og levermodning (bl.a. CYP1A2 påvirkes af hormonændringer) [20], hvilket man ikke justerer for i alderskategorierne. BSA prædikterer overfladearealet ud fra vægt og højde. Modellen er udviklet til voksne og forudsætter, at voksne og børn er geometrisk ens. Især spædbørn adskiller sig imidlertid morfologisk fra voksne. Modellens præcision ved brug hos børn er
derfor tvivlsom.

Tabel 2 viser forskellige udregningsmodeller, der er lavet til korrektion af kropsvægt ved dosisskalering i forhold til overvægt og primært er udviklet til voksne.
I Tabel 3 og Tabel 4 gives der eksempler på retningsgivende doseringsmål til overvægtige børn inden for onkologien og ved antibiotikabehandling.

Antibiotika doseres oftest vægtbaseret. I litteratur-
en findes der kun fire farmakokinetiske studier af antibiotika til overvægtige børn (Tabel 4). I det ene studie undersøgte man den maksimale koncentration af gentamicin hos 50 børn, hvoraf 25 var overvægtige. Til udregning af dosis anvendtes mg/kg korrigeret kropsvægt. Dosis pr. mg/kg var generelt lavere hos de overvægtige børn end hos de normalvægtige børn, da klinikerne rundende nedad, når de nåede den anbefalede maksimale dosis på 120 mg hver ottende time. Desuagtet blev der målt en væsentlig højere peak-
koncentration hos mange af de overvægtige børn. Resultatet blev tilskrevet, at overvægtige børn har et mindre fordelingsvolumen end normalvægtige jævnaldrende. Der forekom ingen nyreskader.

Til estimering af kemoterapidoser anbefales overfladeareal beregnet ud fra total kropsvægt. De opnåede doser ved denne beregningsmetode vurderes som sikre [19] til overvægtige børn (Tabel 3). Anbefalingerne er baseret på et retrospektivt review. På kasuistisk basis [20] er der rapporteret om et tilfælde med supraterapeutiske methotrexatkoncentrationer og nefrotoksicitet hos en 16-årig dreng (vægt 110 kg, højde 170 cm). Drengen var i højdosis methotrexatbehandling mod akut lymfoblastær leukæmi. Dosis blev baseret på det aktuelle BSA på 2,3 m², og overvægt var den eneste kendte risikofaktor.

NONLINEÆR SKALERING

Et eksempel på nonlineær skalering (skalering ud fra funktion) er allometrisk skalering, der bl.a. anvendes til at estimere lægemiddelomsætningen på baggrund af CL [5]. I metoden medtages forholdet mellem vægt og den basale metabolisme (cellers gennemsnitlige basale metaboliske hastighed in vivo falder i takt med stigende kropsstørrelse). Ved anvendelse af allometrisk skalering inden for pædiatrien vil CL for børn være
givet ved:

CL_barn = CL_voksen(total kropsvægt_paed/70)^b

b = den allometriske koefficient for CL, oftest sat til 0,75.

Sammenhængen mellem eksponenten og CL beror på voksendata, hvilket kan give et betydeligt fejlestimat. Ligeledes tager man i metoden stadig udgangspunkt i vægten, idet de andre parametre er fastlåst i forhold til denne [5].

Oral dosis i steady state (ss) vil derved være:

Dosis_oral = C_av,ss × CL × Ϯ/F

Dosis C_av,ss = den gennemsnitlige plasmakoncentration i ss; Ϯ = doseringsinterval; F = biotilgængelighed [10].

Den allometriske model er især velkendt inden for veterinærmedicinen og er anvendt inden for pædiatrien til estimering af CL for bl.a. morfin, paracetamol, phenytoin, ibuprofen og propofol [19]. I metoden tages der ikke hensyn til fysiologiske parametre som vækst, modning og overvægts indflydelse på farmakokinetikken. Desuden er metoden vanskelig at anvende i klinikken pga. ofte manglende pædiatriske data.

HVORDAN ESTIMERES DOSIS BEDST
TIL OVERVÆGTIGE BØRN?

»Korrekt« dosering af lægemidler til overvægtige børn forudsætter, at det enkelte lægemiddels farmakokinetik (absorption, fordeling, metabolisme og ekskretion)
undersøges i forhold til forskellige aldersintervaller både ved oral og intravenøs administration [7].

Hvor der mangler studier, foreslår vi, at en rationel fremgangsmåde vil være at: 1) identificere de fysiologiske faktorer, der kan have betydning for farmakokinetikken, såsom grad af overvægt, hvor lægemidlet omsættes (CYP-systemet), nyrefunktion osv., 2) vurdere, om disse faktorer har betydning for de pædiatriske subpopulationer, 3) identificere lægemidlets lipofilicitet og vurdere om lægemidlets fordelingsvolumen forventes ændret.

Dette har især betydning for lipofile lægemidler ved udregning af mætningsdosis, 4) såfremt lettilgængelige kliniske parametre haves, f.eks. peak flow, blodtryk, blodsukkerniveau osv., anvendes disse, 5) vurdere om der bør tages specielle hensyn ved lægemidler med snævert terapeutisk indeks, hvor lægemiddelkoncentrationsmåling i blodet eventuelt kan komme på tale. Dette kan dog kun være retningsgivende, idet der kun er meget lidt erfaring med terapeutiske intervaller hos børn, og 6) dosisestimere på baggrund af 1-5.

KONKLUSION

Der mangler fortsat studier hos både overvægtige voksne og overvægtige børn af »korrekt« dosering. Tæt klinisk kontrol af såvel effekt og bivirkninger som hensyntagen til lægemidlets lipofilicitet, barnets vækstperiode og tilstedeværelse af fedtlever bør indgå i den overordnede vurdering ved dosering af et lægemiddel. Der kan ikke opfordres nok til at undersøge dette område yderligere, således at alle børn i fremtiden får den bedste lægemiddelbehandling.

Korrespondance: Christina Gade. E-mail: christina.gade@regionh.dk

Antaget: 12. august 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 26. oktober 2015

Interessekonflikter:

Taksigelser: Jens Peter Kampmann og Kim Dalhoff, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital, takkes for at bidrage med gennemlæsning af og kommentarer til manuskriptet.