Længerevarende opioidbehandling kan påvirke den endokrine funktion

Der findes ingen kontrollerede studier til vurdering af langtidseffekt og konsekvenser af opioidbehandling. Opioider har indbyggede ikke bare korttids-, men i høj grad også langtidsrisici, der senere kan medføre alvorlige behandlingsproblemer og komplikationer. De væsentlige i denne henseende er relateret til fysisk og psykisk afhængighed, toleransudvikling, opioid-induceret hyperalgesi og kognitive forstyrrelser, som i et langtidsperspektiv kan være helt eller delvist årsag til vedligeholdelse og måske endda forværring af smertetilstanden [1].

Opioider synes endvidere at kunne have negativ indflydelse på immunsystemet [2]. I de senere år er det blevet klarlagt, at opioider har en betydelig indflydelse på den endokrine funktion – bedst belyst er påvirkningen af gonadefunktionen.

4-5% af den danske befolkning bruger opioider regelmæssigt og i længere tid [3]. Derfor er det væsentligt at kende de langtidseffekter, som beskrives i nyere forskning. Formålet med denne statusartikel er kort at gennemgå litteraturen om opioiders indflydelse på den endokrine funktion.

OPIOIDERS EFFEKT PÅ GONADERNE

Det en gammel, klinisk erfaring, at opioider påvirker gonadefunktionen hos både mænd og kvinder. Allerede i 1839 bemærkede man i et skrift om Indien, at »[opium] has kept, and does now keep down the population: the women have fewer children than those of other countries, the feeble opium-smokers of Assam are more effeminate than women« [4].

De første systematiske undersøgelser blev publiceret efter 1970. De to første gav diametralt modsatte resultater. I den ene konkluderede man, at P-testosteronkoncentrationen hos heroinmisbrugere, metadonbehandlede og abstinente mænd var normal [5]. I den anden fandt man nedsat P-testosteronkoncentration hos både heroinmisbrugere og mænd, der var på afvænning med metadon [6]. Senere undersøgelser bekræftede, at opioid (mis)brugere har signifikant lavere mængde cirkulerende testosteron end andre [7-11]. Det er også konklusionen i den største og mest omfattende undersøgelse, der er blevet publiceret om opioiders indvirkning på den endokrine homøostase [12]. Flere af undersøgelserne har vist en sammenhæng mellem dosis og testosteronniveauet i plasma. Effekten af opioider på gonadefunktionen synes at indtræde i løbet af dage eller uger.

Cicero et al beskrev ud over subnormal P-testosteronkoncentration, at de sekundære kønsorganers funktion var kendeligt nedsat hos mænd på metadon. Sekretionen fra vesiculae seminales og prostata var nedsat, og sædkvaliteten var reduceret [13].

Tilsvarende er også ovariefunktionen kompromitteret hos kvindelige patienter, der er i behandling med opioider, og der er fundet lave P-værdier for

østradiol hos præmenopausale kvinder [12, 14, 15].

Der er blevet publiceret en række oversigtsartikler i de seneste år [16-20]. En betydelig del af de undersøgelser, der indgår i oversigtsartiklerne, er foretaget med smertepatienter, der var i intratekal behandling med opioider. I de fleste undersøgelser beskrives samstemmende, at såvel langtidsintratekal som peroral opioidbehandling medfører hypogonadisme [10]. I nogle studier har man vurderet, med hvilken hyppigheden gonadeinsufficiens udvikles. Der er enighed om, at det sker hos hovedparten (ca. to tredjedele) af de behandlede.

Den endokrine funktion, der forekommer at være af størst praktisk betydning, er den hypotalamisk-pituitære-adrenokortikale funktion – bl.a. fordi den er af central betydning for overlevelse. Normalt indtræder der en kraftig stigning i P-niveauet af kortisol i tilslutning til f.eks. kirurgiske indgreb. Men allerede i 1973 blev det påvist, at morfin indgivet intravenøst som led i generel anæstesi medførte, at denne stigning af P-kortisolkoncentrationen udeblev eller var nedsat hos opioidbrugere [21]. Kun i få arbejder har man siden undersøgt relationen mellem binyrebarkfunktion og opioidbehandling [22-26]. Der kan gøres indvending mod nogle af de anvendte metoder. Imidlertid har den mest udførlige undersøgelse bekræftet, at nedsat binyrebarkfunktion ikke er sjælden i tilslutning til behandling med opioider [12]. Der blev fundet et tydeligt nedsat respons på insulininduceret hypoglykæmi af både adrenokortikotropt hormon og kortisol-P-koncentrationen. 15% af de undersøgte havde efter konventionel (men næppe korrekt) vurdering binyreinsufficiens. Der er publiceret flere artikler om tilfælde af akut, livstruende binyresvigt (Addisonkrise) hos patienter, der var i morfinbehandling [12, 22, 23, 27]. Hypofyse-binyrebark-insufficiensen er reversibel, men i den akutte fase er prompte tilførsel af hydrokortison nødvendig og kan være livreddende.

Thyroideafunktionen synes ikke at være påvirket af opioider [12].

Mere usikkert er forholdene vedrørende væksthormonsekretionen, men dette problem er af mindre klinisk relevans, hvis man ser bort fra pædiatriske patienter.

MEKANISMER

Mekanismen for den nedsatte gonadefunktion er ikke endeligt klarlagt. Der er enighed om, at gonadeinsufficiensen repræsenterer hypogonadotrop hypogonadisme, dvs. at den er betinget af nedsat hypotalamisk-pituitær stimulation af testis respektive ovarium.

Der er også holdepunkter for den teori, at opioider indvirker direkte på gonaden, i hvert fald på testis [28]. Endelig er spørgsmålet ikke endeligt afklaret om, hvorvidt hyperprolaktinæmi, som med sikkerhed vides at medføre nedsat gonadefunktion, kan spille en rolle. Morfin stimulerer prolaktinkoncentratio-

nen i plasma [19], men kronisk tilførsel af opioider

medfører, at denne stimulering ophører; hos patienter, der var i længere tids behandling med opioider, har man fundet normal P-prolaktinkoncentration

[8].

Tilsvarende gælder, at en nedsat binyrebarkfunktion også er en følge af nedsat hypotalamisk-pituitær stimulation.

POTENTIELLE EFFEKTER AF

LANGTIDSBEHANDLING MED OPIOIDER

Hypogonadisme medfører hos mænd nedsat libido og erektil dysfunktion og hos kvinder oligomenoré eller amenoré og på længere sigt infertilitet hos begge køn [20]. Hypogonadisme er forbundet med øget trætbarhed, nedsat muskelkraft, osteopeni med øget frakturtendens og tendens til sænket stemningsleje faldende til depression. I en grundig undersøgelse fra Danmark fandt man, at der blandt personer, som var i behandling med opioider, forekom frakturer med en signifikant højere incidens end hos baggrundsbefolkningen [29]. Forfatterne mente, at dette kunne reflektere en øget faldtendens på grund af medicinpåvirkning og overvejede ikke, om morfinbehandlingen kunne være af kausal betydning via hypogonadisme. Det forekommer at være en nærliggende mulighed. Følgerne af binyresvigt er velkendte og undertiden alvorlige. Opioider kan endvidere påvirke fødeindtag og kan

afhængigt af opioidtype, behandlingsvarighed og individ medføre såvel adipositas som afmagring [20]. Endelig kan opioider via påvirkning af det sympatiske nervesystem udløse nedsat insulinsekretion og hyperglykæmi [20].

KONKLUSION

I adskillige arbejder tilrådes det, at gonadefunktionen monitoreres under behandlingen med opioider, hvilket i dag næppe er rutine de fleste steder. Det anbefales også, såfremt hypogonadisme påvises, at behandling med testosteron (mænd) eller østrogen-gestagen (præmenopausale kvinder) indledes, da længere tids hypogonadisme regelmæssigt følges af nedsat livskvalitet og metaboliske forstyrrelser. Til substitu-

tionsbehandling ved hypogonadisme knytter sig en række problemer, som man må have in mente. Et væsentligt punkt er selvsagt at sikre, at der ikke foreligger en hormonsensitiv neoplasme (f.eks. cancer prostatae). Binyreinsufficiens er måske mindre hyppigt forekommende, men er i klinisk praksis af umiddelbar væsentlig betydning, idet den kan præcipitere akutte og livstruende symptomer. Det er i denne forbindelse af essentiel betydning at være opmærksom på, at det inden for de seneste år er det blevet klarlagt, at den nødvendige hydrokortisondosis er tydeligt mindre, end hvad man tidligere antog, og at den er lavere hos kvinder end hos mænd.

Korrespondance: Per Sjøgren, Palliativt Afsnit, Onkologisk Klinik, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: rh12244@rh.regionh.dk

Antaget: 10. april 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 22. juli 2013

Interessekonflikter: ingen.