Langtidsvirkende β 2 -agonister som tillægsbehandling til inhalationssteroid ved persisterende astma hos voksne

Astma er karakteriseret ved luftvejsinflammation og variabel luftvejsobstruktion, og disse patofysiologiske processer kan effektivt behandles med inhalationssteroider (ICS) og sidstnævnte desuden med langtidsvirkende β2-agonister (LABA).

LABA anbefales i nationale og internationale kliniske retningslinjer som tillæg til inhalationssteroid til vedligeholdelsesbehandling hos patienter med moderat til svær persisterende astma, såfremt god astmakontrol ikke kan opnås ved behandling med lav-middel dosis ICS alene [1, 2].

Formålet med denne artikel er en kort gennemgang af to Cochrane-reviews, hvor der er set på effekten af tillæg af LABA til ICS på hyppigheden af eksacerbationer, lungefunktionsniveau, symptomer og steroidbehov hos voksne med persisterende astma [3, 4].

Studierne i Cochrane-analyserne

I de to Cochrane-reviews indgik der hhv. 26 og ti studier, hvori effekten af tillæg af LABA til ICS på astmakontrol og steroidbehov var blevet undersøgt [3, 4]. Alle inkluderede studier var randomiserede, kontrollerede undersøgelser, og hovedparten af studierne var af høj kvalitet iht. Cochrane-samarbejdets retningslinjer. Derudover blev hhv. 23 og 32 studier ekskluderet fra analyserne af primært flg. årsager: ikke-randomiseret studie, anden intervention end LABA, varighed < 30 dage og inklusion af patienter, der ikke tidligere havde været i behandling med ICS.

Alle patienter i de inkluderede studier opfyldte kriterierne for persisterende astma [2], og undersøgelserne omfattede følgende interventioner: 1) LABA og ICS vs. ICS, 2) reduceret dosis ICS og LABA vs. moderat-høj dosis ICS, 3) reduceret/aftrappet dosis ICS og LABA vs. reduceret/aftrappet dosis ICS iht. astmakontrol og 4) reduceret dosis ICS og LABA vs. reduceret dosis ICS hos patienter med dokumenteret tab af astmakontrol, når ICS-dosis blev reduceret. De primære effektmål i studierne var: 1) antallet af astmaeksacerbationer (behov for systemisk kortikosteroid), 2) opnået ændring i ICS-dosis, 3) relevante parametre for astmakontrol, inkl. symptomer, lungefunktionsniveau, og forbrug af medicin efter behov samt 4) bivirkninger.

Langtidsvirkende β2-agonist vs. placebo som tillæg
til inhalationssteroid

Metaanalysen omfattede 31 kontrol-vs. interventionssammenligninger fra 26 studier, hvor der i alt var inkluderet 8.147 astmapatienter.

Ved sammenligningerne påviste man en 19% relativ reduktion i risikoen for, at patienterne oplevede en eksacerbation, der måtte behandles med systemisk kortikosteroid (relativ risiko (RR) 0,81, 95% konfidensinterval (95% KI): 0,73-0,90). Andelen af patienter med eksacerbation faldt fra 27% til 22% med tillæg af LABA, hvilket svarer til en absolut risikoreduktion på 5% (95% KI: 3-8%). Number needed to treat (NNT) med tillæg af LABA i et år for at undgå en eksacerbation var 18 (95% KI: 13-33). Der kunne ikke påvises signifikante forskelle i antallet af indlæggelseskrævende eksacerbationer, men tillæg af LABA reducerede signifikant risikoen for udgang af studiet pga. dårlig astmakontrol. Derudover medførte tillæg af LABA signifikante forbedringer i FEV1-niveau, dag og nat-symptomer, antal symptomfrie dage, behov for p.n. medicin og livskvalitet, mens der ikke fandtes forskel i hyppigheden af natlige opvågninger.

Langtidsvirkende β2-agonist og reduceret dosis inhalationssteroid vs. moderat-høj dosis inhalationssteroid

Analysen omfattede syv studier, hvori der i alt indgik 2.625 voksne patienter med persisterende astma.

Tillæg af LABA muliggjorde en reduktion i dosis af ICS uden en stigning i antallet af eksacerbationer, der krævede systemisk kortikosteroidbehandling (RR: 1,0, 95% KI: 0,76-1,32). Derudover blev der ikke påvist nogen signifikante forskelle mellem de to behandlingsarme mht. tidlig udgang af studiet pga. forværring i astma, forbrug af medicin, antal symptomfrie dage, symptomscore, natlige opvågninger og bivirkninger. Sammenligningen af FEV1 og morgen peak flow faldt ud til fordel for kombinationen af lav dosis ICS og LABA.

Aftrappet dosis af inhalationssteroid og
langtidsvirkende β2-agonist vs. aftrappet dosis af inhalationssteroid iht. graden af astmakontrol

Analysen omfattede tre studier, hvorfra alene data for lungefunktionsniveau kunne pooles mhp. metaanalyse.

Der kunne ikke påvises signifikante forskelle i FEV1 eller morgen peak flow mellem de to behandlingsarme. Studierne tyder på, at kombinationen af ICS og LABA muliggør, at en større andel af patienterne kan reducere ICS-dosis med > 50% sammenlignet med ICS alene. I studiet af Lemanske et al [5] var konklusionen, at aftrapning af ICS til 0 under fortsat behandling med LABA ikke var mulig pga. signifikant forværring i astmakontrollen.

Reduceret dosis af inhalationssteroid og langtidsvirkende β2-agonist vs. reduceret dosis af inhalationssteroid
hos patienter med dokumenteret tab af astmakontrol
ved reduktion af inhalationssteroiddosis

Analysen omfattede seks studier (n = 1.776) med randomisering efter dokumenteret tab af astmakontrol efter reduktion af ICS-dosis. I fire af studierne blev reduceret dosis af ICS og LABA sammenlignet med uændret moderat til høj ICS-dosis, mens man i to studier sammenlignede med reduceret/aftrappet ICS-dosis. I alle studier blev ICS-dosis reduceret med minimum 50%.

Sammenlignet med uændret/reduceret ICS-dosis medførte tillæg af LABA en signifikant bedring i FEV1, morgen peak flow, aften peak flow, antal dage patienterne har behov for medicin og antal symptomfrie dage, mens der ikke kunne påvises forskelle mht. tidlig udgang af studiet pga. tab af astmakontrol, forbrug af p.n. medicin, symptomscore, natlige opvågninger og bivirkninger.

Diskussion

Den foreliggende evidens bekræfter den gavnlige effekt sammenlignet med uændret behandling af at tillægge LABA til inhalationssteroid (ICS) hos voksne patienter med suboptimal astmakontrol trods behandling med inhalationssteroid.

Imidlertid resterer der fortsat flere væsentlige uafklarede spørgsmål vedrørende effekten af tillæg af LABA til ICS-behandling hos voksne med astma. På nuværende tidspunkt er det uafklaret, om tillæg af LABA til ICS hos patienter med velkontrolleret astma har fordele, da dette kun er søgt belyst i enkelte studier, mens alle øvrige studier alene omfatter patienter, der ikke havde opnået god astmakontrol på den givne behandling forud for inklusionen. Ligeledes er det kun sparsomt belyst, hvilken dosis af ICS der bør øges til forud for tillæg af LABA.

Den positive effekt på risikoen for eksacerbationer støtter sikkerheden af at tillægge LABA til ICS-behandling hos voksne. Imidlertid har man i nyligt publicerede undersøgelser, inkl. en analyse af poolede data fra 19 studier (i alt 33.826 patienter fulgt i 16.848 patientår) rejst begrundet mistanke om, at behandling med LABA øger risikoen for alvorlige og livstruende eksacerbationer af astma [6, 7]. I de 19 studier, der blev inkluderet i metaanalysen, var gennemsnitligt 53% af patienterne i behandling med ICS [7], og en subgruppeanalyse i langt det største af studierne (n = 26.353) peger på, at risikoen - ud over at være øget hos sorte afrikanere - er størst for patienter, der ikke samtidig er i ICS-behandling [6]. I overensstemmelse med dette er det tidligere vist hos patienter, der havde god astmakontrol på behandling med ICS, at skift til monoterapi med LABA medførte en signifikant stigning i antallet af eksacerbationer og parakliniske markører for luftvejsinflammation, inkl. sputum eosinofile [8]. Imidlertid er det fortsat en mulighed, at kombinationen af ICS og LABA ligeledes medfører betydende risici, hvorfor det klart må anbefales at behandle iht. kliniske retningslinjer, dvs. alene at anvende LABA som tillægsbehandling hos patienter, der har persisterende astma og ikke opnår tilstrækkelig astmakontrol ved behandling med ICS alene.

Konklusion

De to Cochrane-reviews, der ligger til grund for denne artikel, omhandler alene LABA som tillægsbehandling til inhalationssteroid til patienter med persisterende astma.

Den foreliggende evidens dokumenterer den gavnlige effekt af tillæg af LABA til behandling med inhalationssteroid hos patienter med mangelfuld astmakontrol trods behandling med inhalationssteroid, specielt mht. risikoen for eksacerbationer.

Nyligt publicerede poolede data fra en række undersøgelser, hvori gennemsnitligt ca. halvdelen af patienterne var i behandling med inhalationssteroid, tyder på, at behandling med LABA kan være associeret med en øget risiko for livstruende astmaeksacerbationer, hvorfor det anbefales alene at anvende LABA som tillægsbehandling til astmapatienter med dokumenteret mangelfuld astmakontrol trods behandling med inhalationssteroid.

Korrespondance: Charlotte Suppli Ulrik, Virum Overdrevsvej 13, DK-2830 Virum. E-mail: csulrik@dadlnet.dk

Antaget: 28. juli 2006

Interessekonflikter: Charlotte Suppli Ulrik har modtaget honorar for foredrag og deltagelse i advisory boards for GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, MSD, Schering-Plough, MEDA, Novartis og Pfizer