Content area

|
|

Larynxpapillomer behandlet med CO 2 -laser

Forfatter(e)
Reservelæge Niclas Rubek & overlæge Niels Rasmussen Rigshospitalet, Øre-Næse og Halskirurgisk Afdeling






Introduktion: Behandling af recurrent respiratory papillomatosis (RRP) med CO 2 -laser på Rigshospitalet beskrives.

Materiale og metoder: Retrospektivt 8-årigt studie, der omfatter perioden fra 2000 til 2007.

Resultater: Der udførtes 138 indgreb på 44 patienter, 11 med juvenile onset of RRP (JORRP), 33 med adult onset of RRP (AORRP). Kønsfordeling: 35 mænd/ni kvinder. Gennemsnitsalder ved debut: 5,5 år for JORRP, 41,6 år for AORRP. Der henvistes 3,4 nye patienter pr. år. Gennemsnitsantallet af indgreb/år var 0,6 for JORRP og 0,3 for AORRP. Alle indgreb udførtes i generel anæstesi med jetventilation hos 42%. CO 2 -laser anvendtes hos 94%, Ingen patienter fik adjuverende behandling. Recidivfrihed efter 1-2 operationer sås hos 19/44 patienter, mens resten fik mange recidiver med variabelt interval. Pulmonal spredning blev ikke observeret. Stemmekvalitet hos de recidivfrie patienter var god/acceptabel. Ved humant papillomvirus (HPV)-typning af 11 patienter havde otte HPV-6, to HPV-11 og en både HPV-6, 11 og 62.

Konklusion: JORRP var dobbelt så behandlingskrævende som AORRP, til dels fordi de hurtigere udvikler stridor. Jetventilation med metalrør med udmunding under stemmelæbeniveau samt CO 2 -laser anvendes fortsat som rutineindgreb. Der savnes nationale kliniske retningslinjer for diagnose, behandling og opfølgning. RRP er sjælden, og behandlingen kunne derfor med fordel samles for at kunne opbygge tilstrækkelig erfaring, ensartet diagnostik og behandling.

Humant papillomvirus (HPV) har på grund af den påviste sammenhæng mellem HPV og cervixcancer samt de nye muligheder for at vaccinere mod HPV-typerne 6, 11, 16 og 18 fået stigende opmærksomhed. HPV manifesterer sig inden for otorhinolaryngologien som papillomer, hvor larynxpapillomer har særlig interesse, da de viser sig ved langsomt tiltagende hæshed uden smerter, eventuelt med tiltagende stridor.

Papillomerne ses som små slimhindetumorer med udgangspunkt i overgangsepitelet i larynx (Figur 1 ). Der kan ses spredning til trachea og i sjældne tilfælde til lungerne. Sygdommen er langt overvejende godartet, men har høj morbiditet, da den ofte kræver gentagne operative indgreb for at sikre frie luftveje og acceptabel stemmekvalitet, hvorfor man betegner den recurrent respiratory papillomatosis (RRP). Ved polymerasekædereaktion (PCR)-undersøgelse af biopsier ses næsten udelukkende HPV-typerne 6 og/eller 11 svarende til, hvad man finder ved kondylomer. Smittevejene er ikke klarlagte, men der er fundet en 231 gange forhøjet risiko for RRP for børn af mødre med kondylomer i deres sygehistorie og en incidens på 7/1.000 [1]. Dette sandsynliggør, at en væsentlig smittevej er vertikal smitte fra mor til barn [2], men hvorvidt der er tale om smitteoverførsel i selve fødselskanalen, eller om transplacental smitte kan forekomme, er fortsat ikke afklaret. Der er ikke international enighed om at anbefale sectio til gravide med kondylomer, og nationalt anbefales dette ikke af Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik.

Smitte formodes også at kunne ske ved seksuel overførsel i voksenlivet [3]. Man opdeler sygdommen i juvenile onset of RRP (JORRP) og adult onset of RRP (AORRP) ud fra debut i barndommen eller i voksenlivet. Tidligere undersøgelser tyder på, at JORRP oftere end AORRP har et aggressivt forløb med hyppigere behov for intervention [4]. Tilstanden er sjælden med en prævalens omkring 2-5:100.000 [5]. For de afficerede medfører sygdommen hyppige indlæggelser og kirurgiske indgreb samt risiko for pulmonal spredning, hvilket kan have terminalt forløb. Der er beskrevet malign tranformation i cirka 4% af tilfældene [6, 7].

Der er fra dansk side foretaget flere opgørelser over larynxpapillomer [8-11] med den seneste publikation på dansk i 1985 [12]. Målet med nærværende artikel er at følge op på disse opgørelser med en oversigt over behandlingsresultaterne på Rigshospitalet inden for de sidste ti år og at sammenligne disse med tilsvarende internationale undersøgelser.

Materiale og metoder

Baggrundsviden om emnet blev fundet via Pubmed under søgekriterierne: recurrent respiratory papillomatosis, rrp, laryngeal papillomatosis, papilloma, HPV, larynx, jet ventilation og laser. Patienterne blev fundet ved systematisk journalgennemgang for alle patienter, der var indlagt under International Classification of Diseases (ICD10)-diagnosen neoplasma benignum laryngis i perioden fra 1.1.2000 til 31.12.2007.

Patienterne blev inkluderet, såfremt den histopatologiske diagnose var papillom. Data om køn, alder ved sygdomsdebut, sygdomsvarighed, varighed af observationstid i opgørelsesperioden, antal kirurgiske indgreb i observationstiden, behandlingsmodalitet, tegn på recidiv og stemmekvalitet ved sidste kontrol, varigheden af længden fra sidste operation til sidste recidivfrie kontrol samt afslutningsårsag blev registreret. Den oprindeligt anførte HPV-type blev registreret hos 11 patienter. Der var kun sendt papillomvæv til genundersøgelse vha. mikroarrayteknik hos tre patienter. Patienterne blev delt op i henholdsvis JORRP med en debutalder på under 12 år og AORRP med debutalder på over 18 år. Vi havde ingen patienter i aldersgruppen fra 12-18 år.

Resultater
Patientgruppe

Der blev identificeret 44 patienter, som var i overensstemmelse med inklusionskriterierne. Patienterne fordelte sig med 11 i JORRP- og 33 i AORRP-gruppen. Gennemsnitsalderen ved sygdomsdebut for JORRP-gruppen var 5,5 år og spændte fra 1 til 10 år, mens den for AORPP-gruppen var 41,6 med et spænd mellem 21 og 84 år. Gennemsnitsalderen ved sygdomsdebut for hele gruppen var 32,3 år. Kønsfordelingen var 35 mænd og ni kvinder. Kønsfordelingen i undergrupperne er anført i Tabel 1 .

Rigshospitalet havde ved starten af opgørelsen 17 patienter i aktivt ambulant forløb og modtog yderligere 27 nye patienter med RRP i perioden (3,4 patienter pr. år). Af disse var 21 nydiagnosticerede, mens fem var blevet behandlet på andre sygehuse tidligere. Hos en patient kunne data om tidligere forløb ikke fremskaffes. Seksten patienter var i ambulante kon trolforløb ved udgangen af opgørelsesperioden og 28 patienter var afsluttet. Af disse 28 var 15 udeblevet fra deres ambulante kontrol, seks overgået til andre sygehuse, fire var overgået til åbne forløb med genhenvendelse efter behov, og tre patienter var afsluttet, da man vuderede, at sygdommen var remitteret. Patienterne blev gennemsnitligt observeret i 32 (1-96) måneder, undergrupperingerne fremgår af Tabel 2 . For 43 patienters vedkommende kunne data om patientens alder ved sygdomsdebut udhentes. Herved kunne sygdomslængden udregnes fra sygdomsdebut til sidste recidivfrie kontrol (Tabel 2).

Kirurgi

Der blev foretaget 138 indgreb fordelt på JORRP og AORRP som vist i Tabel 1. Alle patienter blev kirurgisk behandlet. Kun enkelte af indgrebene blev udført ved fonokirurgi/cold steel alene (6%), mens resten blev udført ved evaporation med CO2 -laser (94%). Operationen foretoges ved mikrolaryngoskopi, idet laserbronkoskop blev anvendt i tilfælde, hvor papillomerne ikke kunne visualiseres med laryngoskopet (22%). Initialt blev laseren brugt på indstillingen »Kontinuerlig« på 2-6 watt (44% af patienterne), mens der mod slutningen af opgørelsen næsten udelukkende anvendtes »Superpulsindstillingen« på 2-4 watt (28% af patienterne). Alle operationer blev udført i generel anæstesi. Jetventilation (42% af patienterne) blev anvendt, med mindre adgangsforholdene eller medicinske lidelser udgjorde en kontraindikation. Ingen patienter blev behandlet med adjuverende medikamenter. Varigheden fra sidste operation til sidste recidivfrie ambulante kontrol fremgår af Tabel 3 . Patienterne er opdelt i forhold til, om de har haft behov for mere eller mindre end to indgreb, og for sidste gruppe om der er opnået recidivfrihed ved seneste kontrol. Ingen patienter havde symptomer på ekstralaryngeal spredning, specielt sås ikke stridor, dyspnø eller recidiverende pneumonier efter fjernelse af larynxpapillomer som tegn på pulmonal spredning, og ingen blev trakeatomeret. Ingen patienter er dog bronkoskoperet. Hos alle patienter med recidivfrihed ved seneste kontrol var stemmen god/acceptabel.

Diagnostik

I alt 11 patienter havde på Statens Seruminstitut (SSI) fået DNA-screenet deres biopsier ved PCR-analyse for onkogene HPV-typer samt type 6 og 11. Af disse var otte HPV-6-positive, to HPV-11 positive og en både HPV-6-, HPV-11- og HPV-62-positiv. Tre af disse fund blev yderligere bekræftet med mikroarrayteknik, som er den metode, der i dag anvendes på SSI, og som identificerer størstedelen af de i dag kendte onkogene og kondylomfremkaldende HPV-typer ved samme undersøgelse.

Diskussion

Inddelingen af patienter i henholdsvis JORRP og AORRP ved diagnose før og efter 12 år er i overensstemmelse med tidligere artikler på området [13]. Gennemsnitsalderen for sygdomsdebut i JORRP-gruppen på 5,5 år er sammenlignelig med en tidligere dansk opgørelse, der viste en debutalder mellem 4,3 og 5,9 år [14] samt en opgørelse fra det amerikanske National Registry for JORRP, der indeholder 603 børn med en gennemsnitsalder på 4,0 [15].

Kønsfordelingen adskiller sig i vores opgørelse fra tidligere arbejder, der alle har vist en ligelig kønsfordeling, idet vi finder fire gange flere mænd end kvinder for hele RRP-gruppen og 1,75 gange flere drenge end piger i JORRP-gruppen.

Der ses stor variation af observationsperioden med et gennemsnit på 30 måneder og en spredning fra en til 96 måneder (Tabel 2). Dette skyldes, at der ikke er retningslinjer for, hvor længe patienterne skal observeres, mens de er recidivfrie, før de afsluttes, samt at en del af vore patienter var henvist fra andre sygehuse, som hjemtog patienterne. I de tilfælde, hvor det var muligt, kontrollerede vi patienterne hver 3. måned det første år og herefter hvert halve år. Patienter med recidivfrihed i mere end et år blev afsluttet.

Lidt under halvdelen af patienterne fik kun foretaget 1-2 kirurgiske indgreb (Tabel 3), mens andre fik foretaget mere end ti. JORRP-gruppen havde gennemsnitligt dobbelt så mange årlige indgreb (0,6 indgreb pr. år) som AORRP-gruppen (0,3 indgreb pr. år). Patienter i JORRP-gruppen med debut i opgørelsesperioden fik foretaget gennemsnitligt henholdsvis 3,6 og 2,0 indgreb i det 1. og 2. år mod AORRP-gruppens 1,5 og 0,4 pr. år, hvilket viser, at sygdommen har et intensivt forløb i starten med behov for hyppige operationer. Med den store variation i indgrebsbehovet og varigheden mellem disse vil det være nødvendigt at følge patienterne gennem lang tid, før man med sikkerhed kan konkludere, at sygdommen er remitteret. Kun fire ud af 25 patienter i gruppen med flere end to indgreb havde en postoperativ opfølgningsperiode på 12 måneder eller længere. Den samlede recidivfri observationslængde var i gennemsnit 7,4 måneder. Med henholdsvis 0,3 og 0,6 indgreb pr. år for JORRP og AORRP er observationstiden for kort til at kunne fange alle recidiverne.

Bortset fra anvendelse af mindre laryngoskop til børn under fire år er der anvendt samme behandling til JORRP- og AORRP-patienter. Laserevaporation var i opgørelsen den dominerende behandlingsmodalitet (94%). De resterende 6% blev behandlet med cold steel ofte i forbindelse med primær diagnostik. En amerikansk opgørelse fra 2004 af 74 RRP-behandlende kirurger viste, at cirka 42% af kirurgerne brugte CO2 -laser, mens cirka 53% foretrak at bruge Microdebrider (dissektionssug med roterende »shaver«. Samme undersøgelse viste også, at cirka 65% valgte at foretage indgrebene i apnø, 10% brugte lasersikrede endotrakealtuber, og 24% brugte jetventilation [16]. For godt ti år siden brugte mere end 90% laser, og der er således en stigende anvendelse af Microdebrider. Metoderne er gjort op i 2003 af Pasquale og kolleger [17], der registrerede kortere operationstid, bedre stemmekvalitet og lavere omkostninger ved brugen af Microdebrideren. Traditionel fonokirurgi med kolde instrumenter kan ikke anbefales, idet nyere opgørelser tyder på forøget risiko for pulmonal spredning sammenlignet med laserkirurgi [7]. Der savnes fortsat randomiserede kliniske studier, der sammenligner Microdebrideren med laserkirurgi i forhold til såvel behandlingseffekt som risiko for distal spredning.

Der blev ikke brugt adjuverende eller monoterapeutisk medikamentel behandling af patienterne i vores gruppe. Der er nationalt og internationalt gjort forsøg med medikamentel behandling, hvor de mest udbredte typer er injektion med cidofovir og interferon samt mindre udbredelse af antirefluksmedicin som profylakse [18]. Resultaterne med cidofovir har været lovende, men kræver fortsat universal anæstesi i hvert fald for JORRP-patienterne, idet injektionerne skal gives direkte i papillomerne. Der er fortsat ikke dokumentation for, at medikamentel behandling er at foretrække frem for den kirurgiske hverken som adjuverende behandling til kirurgi eller som monoterapi [19]. Cidofovirs popularitet i behandlingen af papillomer er stigende, selv om der er mistanke om, at det kan være både nefrotoksisk og karcinogent [20]. Der er ingen aktuelle planer om at indføre adjuverende medikamenter på Rigshospitalet af ovennævnte grunde.

Vi har ikke i observationsperioden haft patienter med tegn på ekstralaryngeal spredning af papillomer. Spredning til lungerne formodes at skyldes implantation af papillomvæv fra larynx ved indgrebet. Vi har indført jetventilation med metalrør, der under synets vejledning nedføres med jetstrømsåbningen under stemmelæbeniveau. Herved undgås at rive papillommasser løs og blæse dem ned i de nedre luftveje. Betydningen er dog uvis, da spredningsmekanismen ikke er kendt.

HPV-diagnostikken i vores materiale er mangelfuld, dels fordi HPV-typning ikke var tilgængelig i starten af perioden, dels fordi en del væv, som skulle undersøges samlet for HPV-typer, gik til spilde. Vi kan derfor ikke udtale os om HPV-typernes betydning ud fra vort materiale.

Der er i Danmark nu indført vaccination mod HPV til præpupertetspiger på grund af HPV's onkogene egenskaber i relation til cervixcancer. Vaccinerne virker mod HPV 6 og 11, som er de væsentligste typer ved RRP, og det forventes derfor, at RRP kan forebygges ved vaccination. Såfremt dette er tilfældet, må vaccinationen også gives til drenge.

Der er fortsat ikke udviklet medicinske metoder til effektiv behandling af allerede inficerede patienter, men det er muligt, at stimulation af immunforsvaret over for HPV kan bruges terapeutisk.

Konklusion

RRP rammer aldersmæssigt bredt. RRP med debut i barndommen har et mere intensivt forløb, idet de snævre luftveje hos børn kræver en mere aggressiv behandling. Med gennemsnitligt 17 operationer på Rigshospitalet årligt er RRP sjælden, men med laserkirurgi som anbefalet rutinemetode er den fortsat ressursekrævende, da den kræver kirurger med rutine i laserlarynxkirurgi og et dyrt operations-set up. Da sygdommen ofte strækker sig over årtier, kræves lange ambulante kontrolforløb. Der er dog ikke entydige holdninger til, hvornår sygdomskontrol er opnået. Patientgrundlaget i Danmark er småt, og det er derfor ønskværdigt, dels at samle RRP-patienterne for at styrke erfaringsgrundlaget og dels at udarbejde ensartede retningslinjer for inddeling, diagnostik, behandlingsmodalitet samt efterfølgende ambulant kontrolforløb. Dette vil også skabe et bedre grundlag for randomiserede prospektive undersøgelser af behandlingsmulighederne. Der er nu etableret et europæisk RRP-register, hvor Rigshospitalet deltager, således at disse forskningstiltag kan fremmes.


Niclas Rubek, Horneby Fælledvej 5

DK-3100 Hornbæk. E-mail: niclasrubek@hotmail.com

Antaget: 31. maj 2009

Interessekonflikter: Ingen






Reference: 
Ugeskr Læger 2010;172(4):284-289
Blad nummer: 
Sidetal: 
284-289
Summary Laryngeal papillomatosis treated with CO2 laser Ugeskr Læger 2010;172(4):284-289 Introduction: Review of »respiratory papillomatosis« (RRP) treatment with CO2 laser at Rigshospitalet. Material and methods: Retrospective study covering the period from 2000 to 2007. Results: A total of 138 surgical procedures was performed in 44 patients, 11 with »juvenile onset of RRP« (JORRP), 33 with »adult onset of RRP« (AORRP). The male/female ratio was 35/19. Mean age at onset was 5.5 years for JORRP and 41.6 years for AORRP. Annually, 3.4 new patients were seen. The average annual number of procedures was 0.6 for JORRP and 0.3 for AORRP, all performed in general anaesthesia, and using jet ventilation in 42%. CO2 laser was used in 94% of cases. No adjuvant treatment was used. Clinical remission was achieved after 1-2 procedures in 19/44 patients while the remaining patients recurred repeatedly and required surgery. Pulmonary papillomatosis was not observed. Voice quality was good or acceptable in patients in remission. HPV screening of 11 patients showed eight with HPV-6, two with HPV-11 and one with HPV6-11 and 62. Conclusion: JORRP patients required surgery twice as often as AORRP patients partly due to the small dimensions of the juvenile larynx. Jet ventilation with a metal tube opening below the vocal cords and CO2 -laser is recommended for routine use. National guidelines in RRP concerning diagnosis, treatment and follow-up are needed. RRP is a rare disease and centralisation is required to achieve experience with diagnostics and treatment.
  1. Silverberg MJ, Thorsen P, Lindeberg H et al. Condyloma in pregnancy is strongly predictive of juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis. Obstet Gynecol 2003;101:645-52.
  2. Gerein V, Schmandt S, Babkina N et al. Human papilloma virus (HPV)-associated gynaecological alteration in mothers of children with recurrent respiratory papillomatosis during long-term observation. Cancer Detect Prev 2007;31:276-81.
  3. Kashima HK, Shah F, Lyles A et al. A comparison of risk factors in juvenile-onset and adult-onset recurrent respiratory papillomatosis. Laryngoscope 1992;102:9-13.
  4. Silverberg MJ, Thorsen P, Lindeberg H et al. Clinical course of recurrent respiratory papillomatosis in Danish children. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130:711-6.
  5. Derkay CS. Task force on recurrent respiratory papillomas. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995;121:1386-91.
  6. Petersen BL, Buchwald C, Gerstoft J et al. An aggressive and invasive growth of juvenile papillomas involving the total respiratory tract. J Laryngol Otol 1998;112:1101-4.
  7. Preuss SF, Klussmann JP, Jungehulsing M et al. Long-term results of surgical treatment for recurrent respiratory papillomatosis. Acta Otolaryngol 2007;127:1196-201.
  8. Bomholt A. Interferon therapy for laryngeal papillomatosis in adults. Arch Otolaryngol 1983;109:550-2.
  9. Bomholt A. Juvenile laryngeal papillomatosis. An epidemiological study from the Copenhagen region. Acta Otolaryngol 1988;105:367-71.
  10. Lindeberg H, Elbrond O. Laryngeal papillomas: clinical aspects in a series of 231 patients. Clin Otolaryngol Allied Sci 1989;14:333-42.
  11. Lindeberg H, Elbrond O. Laryngeal papillomas: the epidemiology in a Danish subpopulation 1965-1984. Clin Otolaryngol Allied Sci 1990;15:125-31.
  12. Christensen PH, Jørgensen K, Grøntved A. [Laryngeal papilloma in children. A review from the County of Funen over a 45-year period]. Ugeskr Læger 1985;147:1110-3.
  13. Derkay CS. Recurrent respiratory papillomatosis. Laryngoscope 2001;111:57-69.
  14. Silverberg MJ, Thorsen P, Lindeberg H et al. Condyloma in pregnancy is strongly predictive of juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis. Obstet Gynecol 2003;101:645-52.
  15. Reeves WC, Ruparelia SS, Swanson KI et al. National registry for juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003;129:976-82.
  16. Schraff S, Derkay CS, Burke B et al. American Society of Pediatric Otolaryngology members' experience with recurrent respiratory papillomatosis and the use of adjuvant therapy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130:1039-42.
  17. Pasquale K, Wiatrak B, Woolley A et al. Microdebrider versus CO2 laser removal of recurrent respiratory papillomas: a prospective analysis. Laryngoscope 2003;113:139-43.
  18. Schraff S, Derkay CS, Burke B et al. American Society of Pediatric Otolaryngology members' experience with recurrent respiratory papillomatosis and the use of adjuvant therapy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130:1039-42.
  19. Chung BJ, Akst LM, Koltai PJ. 3.5-Year follow-up of intralesional cidofovir protocol for pediatric recurrent respiratory papillomatosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2006;70:1911-7.
  20. Wutzler P, Thust R. Genetic risks of antiviral nucleoside analogues - a survey. Antiviral Res 2001;49:55-74.

Right side

af Jørgen Skov Jensen | 05/07
1 Kommentar
af Bodil Thordis Lyngholm | 03/07
6 kommentarer
af Anette Bygum | 02/07
1 Kommentar
af Ejnar Skytte Ankersen | 02/07
1 Kommentar
af Hanne Madsen | 01/07
1 Kommentar
af Jan Henrik Værnet | 01/07
1 Kommentar
af Simon Wehner Fage | 01/07
4 kommentarer
af Henrik Keller | 27/06
4 kommentarer
af Jerzy Miskowiak | 27/06
1 Kommentar