Leptinbehandling af multipel symmetrisk lipomatose på baggrund af en mitokondriedefekt

Multipel symmetrisk lipomatose (MSL), også kaldet Madelungs sygdom, er en sjælden sygdom karakteriseret ved symmetrisk aflejring af fedtvæv på overkroppen, særligt omkring hals og nakke, men ryg og abdomen kan også være inddraget. MSL kan være associeret med metaboliske forstyrrelser, dyspnø og bevægelsesindskrænkning afhængig af fedtvævets lokalisering. Forekomsten af MSL har især været associeret til kronisk alkoholisme (60-80%), uden man kender den bagvedliggende årsag [1], men i flere tilfælde af MSL har man fundet tæt association til specifikke genmutationer. Vi beskriver her en patient med mutation i mitofusin 2 (MFN2), hvilket hæmmer mitokondriernes funktion og nedsætter deres energiproduktion. Da denne MFN2-mutation også er forbundet med meget lave leptinværdier [2], beskrives også effekt af leptinbehandling hos patienten.

Leptin er et fedtvævsderiveret protein, der primært har en appetitreducerende virkning [3]. Sædvanligvis er leptinmængden i blodet proportional med kroppens fedtmasse, hvorfor personer med adipositas kan have et element af leptinresistens [3]. Mangel på leptin, f.eks. ved mutationer i leptingenet, er karakteriseret ved svær adipositas og kan succesfuldt behandles med eksogent leptin. Andre former for leptinmangel, som ses ved forskellige former af lipoatrofi (mangel på fedtvæv), kan også behandles med leptin for at bedre insulinfølsomhed og fedtlever.

Sygehistorie

Som fireårig blev patienten henvist til lokalt sygehus på baggrund af abnorm fedtfordeling og som 14-årig henvist til universitetsafdeling i Aarhus med tiltagende forværring i den abnorme fedtaflejring med voldsom fedtaflejring omkring halsen, i nakken og på ryggen og stort set totalt svind af subkutant fedtvæv distalt på arme og ben (Figur 1). Patienten var blevet undersøgt for sygdomme som Cushings syndrom, hypotyreose og hypothalamisk skade uden positive fund. Med hjælp fra Cambridge University fandt vi, at patienten (og begge forældre) havde MFN2-mutationer, således var patienten sammensat heterozygot for mutationerne p.Arg707Trp og p.Arg343del i MFN2. Patienten havde svær hypertriglyceridæmi (op til 15 mmol/l), insulinresistens målt ved Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance-analyse (Tabel 1), og MR af abdomen viste svært forstørret fedtlever. Som tegn på mitokondriedysfunktion fandtes også forhøjet laktatniveau, der steg markant ved glukosebelastning. Vi fandt meget lavt til umåleligt leptinniveau i blodet (Tabel 1). Vægten (84 kg) og BMI (32 kg/m²) var forhøjet. Patienten angav øget appetit, der blev bekræftet ved spørgeskema. Da patienten var meget påvirket af den abnorme fedtaflejring både fysisk og psykisk, accepterede hun behandlingsforsøg med leptinanalogen metreleptin som daglig subkutane injektioner (10 mg dagligt de første ni måneder, derefter 5 mg dagligt). Vi præsenterer her resultaterne efter 30 måneders behandling (Tabel 1). Allerede efter få måneders behandling fik patienten subjektiv bedring med vægttab til 70 kg og BMI-fald til 26 kg/m², dvs. en reduktion i vægten på ca. 17%, nedsat sultfølelse samt betydelig reduktion i triglyceridniveau og bedring i insulinfølsomheden.

Patienten havde en sen menarke (20-årsalderen), og efter påbegyndelse af behandling med metreleptin fik hun langvarige blødninger. Hun blev via gynækolog behandlet med hormonspiral og minipiller med god virkning. Ud over dette fandtes ingen bivirkninger under metreleptinbehandlingen.

Diskussion

Så vidt vides, er dette den første publikation om metreleptinbehandling i Danmark. Desuden er patienten en af de første i verden, der er beskrevet med en MFN2-mutation som årsag til MSL [2]. Mutationen er tidligere fundet hos patienter med perifer neuropati (Charcot-Marie-Tooths sygdom), som også blev diagnosticeret hos patienten [2]. Behandling med metreleptin resulterede i et stort vægttab med bedring i samtlige metaboliske parametre. Det kan diskuteres, om alle de positive metaboliske virkninger skyldes vægttabet alene; men fra andre studier er det vist, at leptinniveau også har vægttabsuafhængige effekter som betydelig reduktion i triglyceriderne og fedtlever [4], som også blev observeret hos patienten. Behandlingen består også af kirurgisk fjernelse af lipomerne, hvor det er muligt, hvilket også er forsøgt hos denne patient før metreleptinbehandlingen.

Behandling med metreleptin er en dyr behandling, men har vist sig at have god effekt ved tilstande med lipoatrofi og andre lipodystrofiske tilstande, der er associeret med leptinmangel. Da tilstandene er meget sjældne, vil en nationalt koordineret tilgang til henvisning, udredning og behandling være hensigtsmæssig i et land som Danmark [5].