Letrozol i fertilitetsbehandling

Letrozol (LTZ) er initialt udviklet til behandling af hormonfølsomme mammatumorer hos postmenopausale kvinder, men har vundet indpas i fertilitetsbehandling [2]. LTZ har været internationalt anbefalet som førstevalgsbehandling til ovulationsinduktion hos kvinder med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) jf. European Society of Human Reproduction and Embryology siden 2018, men er fortsat off-label i Danmark. Et mindre abstract rejste i 2005 mistanke om øget risiko for neonatale misdannelser ved brug af LTZ [3], denne mistanke er ikke bekræftet i efterfølgende større studier af bedre kvalitet. I 2021 fandt et systematisk review ingen øget risiko for neonatale misdannelser ved brug af LTZ sammenlignet med clomifen eller gonadotropiner forud for intrauterin insemination (IUI)/timet coitus [4]. Aktuelt er interessen for LTZ som tillægsbehandling til stimulation med gonadotropin ved in vitro-fertilisering (IVF)/intracytoplasmatisk sædcelleinjektion (ICSI) og før oplægning af frosne optøede embryoner, dvs. frozen embryo transfer (FET), stigende. Denne artikel redegør for evidensen bag anvendelse af LTZ i forhold til de mest anvendte fertilitetsbehandlinger. LTZ i forbindelse med fertilitetsbehandling er off-label, hvilket patienterne bør informeres om [1].

VIRKNINGSMEKANISME

LTZ hæmmer aromatasen, der katalyserer omdannelsen af androgen til østrogen [5]. Herved sænkes niveauet af cirkulerende østrogen, og den reducerede negative feedback på hypothalamus og hypofysen bevirker en øget produktion af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon fra hypofysen. Dette stimulerer væksten af folliklerne i ovarierne (Figur 1).

LETROZOL TIL OVULATIONSINDUKTION TIL KVINDER MED NORMOGONADOTROP OLIGO-ANOVULATION

Letrozol vs. clomifen

Et opdateret Cochranereview fra 2022 [6], en netværksmetaanalyse fra 2017 [7] samt en individuel datametaanalyse fra 2019 [8] med sammenlagt ca. 2.100 LTZ-behandlede kvinder, har dannet udgangspunkt for gennemgang af evidensen vedrørende LTZ sammenlignet med clomifen til ovulationsinduktion forud for IUI/timet coitus. Den gennemgåede litteratur konkluderer samstemmende og med høj grad af evidens, at der er højere clinical pregnancy rate (CPR) og live birth rate (LBR) ved brug af LTZ. Evidensen vedrørende flerfoldsgraviditeter peger i flere retninger, men i det nyeste Cochranereview fra 2022 fandt man ingen forskel i forekomsten [6]. Den spontane abortrate er ens i de to grupper i både Cochranereviewet [6] og netværksmetaanalysen [7]. Det anbefales derfor, at LTZ anvendes som førstevalg ved ovulationsinduktion til kvinder med normogonadotrop oligo-anovulation sammenlignet med clomifen.

Letrozol vs. gonadotropin

Få studier foretager direkte sammenligninger mellem brug af LTZ og gonadotropin som ovulationsinduktion til kvinder med PCOS. På baggrund af den foreliggende evidens med ca. 490 LTZ-behandlede kvinder er der ikke fundet forskel i CPR [6, 7, 9] eller LBR mellem de to grupper [10]. Der var ej heller forskel i risikoen for spontan abort [6, 9] eller ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS) [6]. I et studie fandt man en øget risiko for flerfoldsgraviditet ved gonadotropin sammenlignet med LTZ [7]. Et RCT fra 2009 fandt en signifikant lavere ovulationsrate samt flere aflyste cykli i gruppen, der fik LTZ [9]. Med moderat grad af evidens er LTZ og gonadotropin lige effektive til at opnå klinisk graviditet, og da LTZ nedsætter risikoen for flerfoldsgraviditet, anbefales LTZ som førstevalg ved ovulationsinduktion hos kvinder med normogonadotrop oligo-anovulation sammenlignet med gonadotropin.

LETROZOL TIL INSEMINATIONSBEHANDLING TIL OVULATORISKE KVINDER

Hos ovulatoriske kvinder kan mild ovariestimulation anvendes forud for IUI med henblik på at udvikle 2-3 modne follikler og derved øge graviditetschancen.

Letrozol vs. clomifen

Denne sammenligning tager udgangspunkt i ca. 1.470 LTZ-behandlede kvinder i både randomiserede studier og observationsstudier, der er inkluderede i bl.a. et Cochranereview [11], en netværksmetaanalyse [12] samt to systematiske reviews [13, 14]. Ingen af disse fandt signifikante forskelle i LBR, CPR eller flerfoldsgraviditetsrate. Der var modstridende evidens i analyserne af den spontane abortrate. I et studie fandt man en signifikant lavere spontan abortrate i LTZ-gruppen [13], hvilket ikke kunne genfindes i deres tre inkluderede RCT-studier og ej heller i Cochranereviewet [11] eller det systematiske review af Eskew et al [14]. Studierne er generelt præget af heterogenitet i forhold til IUI/timet coitus og muligheden for tillæg af gonadotropin ved manglende follikelvækst. Samlet vurderes det, at der er høj grad af evidens for uændret LBR og CPR ved brug af LTZ sammenlignet med clomifen, hvorfor LTZ kan bruges ligestillet med clomifen til stimulation af 2-3 follikler til kvinder med ovulatorisk cyklus.

Letrozol vs. gonadotropin

På baggrund af ca. 365 LTZ-behandlede kvinder fandt Cochranereviewet og netværksmetaanalysen af Danhof et al en signifikant lavere LBR/ongoing pregnancy rate (OPR) og CPR ved brug af LTZ med moderat evidensgrad [11, 12]. Dog blev der ved brug af LTZ fundet en signifikant lavere spontan abort-rate [11]. Både Cochranereviewet og Danhof et al fandt en signifikant lavere flerfoldsgraviditetsrate i LTZ-gruppen sammenlignet med gonadotropin [11, 12]. Denne forskel forsvandt ved konsekvent aflysning > 3 follikler med flere aflysninger i gonadotropingruppen [12]. Det konkluderes derfor, at LTZ kan anvendes til stimulation ved IUI til kvinder med ovulatorisk cyklus sammenlignet med gonadotropiner med afvejning af en lavere LBR mod en lavere risiko for flerfoldsgraviditet og spontan abort.

LETROZOL SOM TILLÆGSBEHANDLING TIL STIMULATION VED IN VITRO-FERTILISERING/INTRACYTOPLASMATISK SÆDCELLEINJEKTION

Et nyligt dansk systematisk review og metaanalyse er det seneste og største review, der undersøger effekten af LTZ som tillægsbehandling til gonadotropin ved IVF/ICSI, og den følgende gennemgang tager udgangspunkt i dette [15].

Tillægsbehandling med LTZ til gonadotropin ved IVF/ICSI har forskellige rationaler afhængigt af ovariereserven og opdeles i poor, normo- og high responders. Poor responders er defineret i henhold til Bolognakriterierne [16] eller POSEIDON-kriterierne [17]. Der eksisterer ikke nogen klar definition af normoresponders, men antimüllersk hormon og antal antrale follikler (AFC) kan bruges til estimering [18]. High responders har været defineret som AFC > 15 [15] eller PCOS ifølge Rotterdamkriterierne [19].

Poor responders

Anbefalingerne tager udgangspunkt i den danske metaanalyse, desuden en kinesisk metaanalyse og et nyere tysk retrospektivt studie. Den danske metaanalyse inkluderede 20 studier (11 RCT’er) på poor responders med varierende kvalitet og heterogene behandlingsprotokoller, hvad angår medicindoser og behandlingsvarighed [15]. Den kinesiske metaanalyse inkluderede seks mere homogene studier (5 RCT’er) af generelt moderat-god kvalitet, men med relativt få behandlede kvinder [20]. Det tyske retrospektive studie inkluderede relativt mange kvinder, der alle er behandlet i samme protokol [21].

Den danske metaanalyse fandt en signifikant øget LBR ved tillæg af LTZ baseret på fem studier (3 RCT’er, to retrospektive) med i alt 250 LTZ-behandlede kvinder [15]. Det samme fandt det retrospektive studie hos poor responders < 35 år, men ingen forskel i LBR hos poor responders ≥ 35 år [21]. Den danske metaanalyse fandt ingen forskel i CPR ved tillæg af LTZ i en uselekteret analyse baseret på 17 studier med stor heterogenitet, men en sensitivitetsanalyse, som kun inkluderede studier med samme protokol og ekskluderede studier med høj risiko for bias, fandt en signifikant øget CPR i LTZ-gruppen [15]. Dette er i overensstemmelse med den kinesiske metaanalyse, der var grænsesignifikant med en p-værdi på 0,05 [20] og blandt poor responders < 35 år i det tyske retrospektive studie [21]. Det vurderes, at der er en moderat grad af evidens for øget LBR og CPR ved tillægsbehandling med LTZ, og da studierne desuden sammenstemmende viser en reduktion af gonadotropinforbruget i LTZ-gruppen, kan tillægsbehandling med LTZ til IVF overvejes hos poor responders [15].

Normoresponders

I den danske metaanalyse var inkluderet seks studier med i alt 275 LTZ-behandlede normoresponders, og man fandt ingen effekt af LTZ-tillægsbehandling på CPR, med lav grad af evidens. LBR blev ikke rapporteret. Evidensen vedrørende LTZ som tillægsbehandling til IVF hos normoresponders er aktuelt utilstrækkelig til en anbefaling.

High responders

Den danske metaanalyse fandt ingen forskel i LBR og CPR hos high responders, dog kun baseret på to studier med i alt 145 LTZ-behandlede kvinder og meget lav evidensgrad. Der foreligger ikke tilstrækkelig evidens til at anbefale LTZ-tillægsbehandling til denne population [15].

Forekomsten af OHSS efter LTZ-tillægsbehandling blev i 2020 undersøgt i et systematisk review og metaanalyse, der fandt en samlet reduceret forekomst af alle niveauer af tidlig OHSS og en reduceret forekomst af poolet moderat og svær OHSS, men ingen forskel i studier, der inddelte patienterne i mild, moderat eller svær OHSS. På baggrund af stor heterogenitet blandt de inkluderede studier konkluderede de, at der ikke er belæg for at anbefale LTZ-tillægsbehandling med henblik på forebyggelse af OHSS [22].

LETROZOLSTIMULATION FØR FROZEN EMBRYO TRANSFER

Ved FET anvendes embryoner, som er nedfrosset efter en frisk cyklus. Oplægningen af optøede embryoner planlægges, så endometriet svarer til embryonets udviklingsstadie. LTZ-stimuleret FET sikrer follikeludvikling, etablering af et corpus luteum og dermed endogen østradiol og progesteron produktion. I hormonsubstitueret (SUB)-FET udvikles endometriet ved konsekutiv administration af østradiol og herefter østradiol og progesteron, og kvinden udvikler ikke egen follikel eller corpus luteum. Corpus luteums funktion i graviditeten er bl.a. relaxinproduktion, der er vist at nedsætte risikoen for graviditetsbetinget hypertension [23]. Patienter med normogonadotrop oligo-anovulation og/eller PCOS bliver ofte behandlet med SUB-FET, og her undersøges evidensen sammenlignet med LTZ-stimuleret FET.

Letrozolstimuleret vs. hormonsubstitueret frozen embryo transfer

Overordnet er kvaliteten af evidensen lav, da den primært er baseret på retrospektive studier, der generelt ikke skelner mellem patienter med PCOS med og uden oligo-anovulation. I et stort retrospektivt studie fandt man ingen forskel i LBR mellem grupperne [24], hvorimod man i fire andre retrospektive studier fandt signifikant højere LBR samt lavere spontan abortrate i LTZ-gruppen [25-28]. Et lille RCT fandt ingen forskel mellem grupperne, hvad angår OPR og spontan abortrate [29]. Et studie af meget lav evidensgrad fandt en signifikant lavere risiko for graviditetsbetinget hypertension hos kvinder med PCOS efter LTZ-FET [30]. Et andet studie genfandt ikke denne sammenhæng [24]. På baggrund af ovenstående kan kvinder med normogonadotrop oligo-anovulation og/eller PCOS behandles med LTZ-FET. Hvis en ledende follikel ikke udvikles, kan der suppleres med gonadotropin.

KONKLUSION

Vi anbefaler LTZ som førstevalgsbehandling ved ovulationsinduktion før IUI hos kvinder med normogonadotrop oligo-anovulation sammenlignet med både clomifen og gonadotropin. Det kan herudover anvendes ligestillet med clomifen til stimulation af ovulatoriske kvinder før IUI og i stedet for stimulation med gonadotropiner med afvejning af lavere LBR mod lavere risiko for flerfoldsgraviditet og spontan abort. LTZ kan anvendes som tillægsbehandling ved IVF/ICSI hos poor responders, hvor det potentielt øger LBR og til ovulationsinduktion i forbindelse med FET til kvinder med normogonadotrop oligo-anovulation og/eller PCOS, hvor det muligvis giver lavere risiko for graviditetsbetinget hypertension sammenlignet med SUB-FET. Jf. den netop publicerede guideline i Dansk Fertilitetsselskab er LTZ nu indført som behandlingsmulighed i Danmark [1]. Se Tabel 1 for de anbefalede behandlingsregimer.