Leukotriene C 4 synthase og risiko for kardiovaskulær sygdom

Denne ph.d.-afhandling er baseret på studier udført i perioden fra 2005 til 2009 ved Klinisk Biokemisk Afdeling, Herlev Hospital. Resultaterne er præsenteret i form af tre artikler.

Iskæmisk kardiovaskulær sygdom anses i dag for at være en kronisk inflammatorisk lidelse. I denne henseende spiller leukotriener en afgørende rolle. Studier af den undersøgte genetiske variation i genet, der koder for leukotrien-C4 -syntase, er imidlertid begrænsede. I denne afhandling bliver både kendte og hidtil ukendte variationer i leukotrien-C4 -syntase associeret med risikoen for udvikling af kardiovaskulær sygdom og obstruktiv lungesygdom.

Vi anvendte Østerbroundersøgelsen (n > 10.000) med mere end 30 års opfølgning, Herlev-Østerbro-undersøgelsen (n > 30.000) og to patientkohorter med iskæmisk hjertesygdom (n > 2.000) og aterosklerotisk sygdom i halskarrene (n > 800). I to studier undersøgte vi, hvorledes to kendte promoterpolymorfier var associeret med risikoen for udvikling af kardiovaskulær sygdom og obstruktiv lungesygdom. Vi fandt at -1072 AA-genotypen prædikterer øget risiko for iskæmisk cerebrovaskulær sygdom, mens -444 CC prædikterer nedsat risiko. Disse genotyper udgjorde ikke nogen risiko for udviklingen af iskæmisk hjertesygdom, astma eller rygerlunger. Resekventering af genet, der koder for leukotrien-C4 -syntase, afslørede 17 hidtil ukendte mutationer. Fire af disse mutationer kunne potentielt ændre proteinets funktion og var associeret med en øget risiko for venøs tromboemboli-dannelse og iskæmisk slagtilfælde.

Vi konkluderer, at genetisk variation i leukotrien-C4-syntase er associeret med risikoen for kardiovaskulær sygdom. Vi foreslår, at cysteinylleukotriener muligvis medierer deres primære effekt i iskæmiske kardiovaskulære sygdomme ved at ændre den hæmostatiske kontrol frem for at spille en afgørende rolle for den aterosklerotiske inflammation.