Leveradenomer – ny klassifikation og anbefalinger

Adenom i leveren (hepatocellulært adenom) er en sjælden, benign, hepatocellulær neoplasi, der udvikles i en ellers rask lever og tilhører gruppen af benigne forandringer inkl. hæmangiom, simpel levercyste og fokal nodulær hyperplasi (FNH). Adenomer varierer i størrelse og er ofte solitære [1]. Udvikling af > 10 leveradenomer defineres som adenomatose [2].

Leveradenomer er ofte asymptomatiske og tilfældige fund ved billeddiagnostik, men smerter kan opstå. Der er to væsentlige komplikationer: 1) blødning, øget risiko ved adenomer > 5 cm og 2) malign transformation til hepatocellulært karcinom (HCC), som angiveligt forekommer hos 4% af de afficerede kvinder og op til 47% af mændene. Dette er vurderet ud fra resecerede adenomer og er sandsynligvis en overestimering [3]. Risikofaktorer for malignitet inkluderer køn (mænd), størrelse (> 8 cm) og undertype, men ikke antal adenomer [4, 5].

På baggrund af nye molekylærgenetiske analyser beskrives her en ny subklassifikation af adenomer ved hjælp af både genotype og fænotype, idet vi ønsker at give en opdatering på leveradenomer og nye anbefalinger vedrørende diagnostik og behandling.

EPIDEMIOLOGI

Miljømæssige og genetiske faktorer har betydning for udvikling af leveradenomer, og i Vesten er forekomsten størst blandt kvinder i den fertile alder med et langtidsforbrug af østrogenholdig oral kontraception. Den estimerede incidens for langtidsforbrugere af oral kontraception (> 2 år) er 3-4 pr. 100.000/år i modsætning
til 0,1 pr. 100.000/år for aldrigbrugere eller korttidsbrugere (< 2 år) [6]. Andre dispositioner er brug af
anabole steroider [7], steatose og alkoholforbrug samt genetiske lidelser som maturity-onset diabetes of the young type 3 (MODY 3), familiær adenomatøs polypose og glykogenose type I og III [8-10].

Undertyper

Et leveradenom defineres som en benign neoplastisk tumor bestående af monoklonale hepatocytter. Histologisk består adenomer af normalt differentierede leverceller med et regelmæssigt benignt udseende;
der er ingen eller kun minimal nuklear atypi og oftest ingen mitoser. Tumorcellerne danner let fortykkede plader opbygget i et trabekulært mønster. Typisk er der ingen større interlobulære galdegange og ingen normale portalrum. De neoplastiske hepatocytters størrelse er oftest uændret, og cytoplasmaet kan fremtræde normalt, steatotisk eller glykogenrigt [1]. Ud fra genetik og fænotype inddeles leveradenomer i fire nedenstående undertyper for at præcisere diagnostik, risiko for malign transformation til HCC og behandling [11].

Inflammatorisk leveradenom

Inflammatoriske leveradenomer udgør 40-50% af leveradenomerne. Adipositas og et højt alkoholforbrug er to nybeskrevne risikofaktorer i denne gruppe, men anvendelse af oral kontraception er fortsat en væsentlig risikofaktor [12].

Inflammatoriske adenomer er karakteriseret ved en uhensigtsmæssig aktivering af januskinase/signal transducer and activator of transcription 3 (JAK/STAT3)-signalvejen, der medierer et inflammatorisk respons i hepatocytterne. Aktiveringen forårsages af mutationer i interleukin 6-signal-transducer, STAT3 og mosaic G-protein alpha subunit-aktiverende (GNAS) signalveje samt endnu ukendte mutationer.

Biokemisk ses et systemisk inflammatorisk respons med forhøjede koncentrationer af serum-C-reaktivt protein og amyloid A. Diagnosen stilles histologisk ved inflammatoriske celleinfiltrater, vægfortykkede og dystrofiske kar samt dilatation af sinusoider [11]. Varierende steatose forekommer i adenomet og hos 70% også i det raske leverparenkym, dog ikke i så
svær grad som ved adenomer med muteret hepato-
cyt-nukleær faktor (HNF)1α-gen. Serum-amyloid A-farvning synliggør de neoplastiske hepatocytter immunhistokemisk.

10% af de inflammatoriske adenomer har desuden en mutation i β-cateningenet og derved sandsynligvis en øget risiko for malign tranformation til HCC [12].

Adenomer med muteret HNF1α-gen

HNF1α-adenomer udgør 30-40% af leveradenomerne. De neoplastiske hepatocytter indeholder inaktiverende mutationer i begge alleler i HNF1α-genet. Enkelte personer har en medfødt HNF1α-genmutation i den ene
allel, hvilket prædisponerer til adenomatose i leveren og MODY 3 [9, 13]. Histologisk er det en homogen gruppe uden inflammatoriske infiltrater, men med markant steatose. Dette skyldes, at inaktiverende mutationer i begge alleler i hepatocytterne medfører metaboliske forandringer med nedsat glukoneogenese og aktivering af glykolyse samt øget syntese af fedtsyrer. Denne adenomgruppe identificeres ved immunhistokemisk farvning med manglende liver fatty acid binding protein-ekspression i tumor. Af endnu ukendte årsager ses den biallele mutation næsten udelukkende hos kvinder, hvorimod den nedarvede disposition er køns-uafhængig [12].

β-cateninaktiveret adenom

β-cateninaktiverede adenomer udgør 30-40% af leveradenomerne. Mænd får sjældent leveradenomer, men ved denne undertype er mænd overrepræsenteret, og en væsentlig risikofaktor er brug af anabole steroider [14].

Mutationer i β-cateningenet er typisk lokaliseret til hotspots i exon 3, de er opstået somatisk og afficerer kun den ene allel [15]. Mutationerne aktiverer Wnt-/
β-cateninsignalvejen, der påvirker hepatocytternes differentiering og proliferation [16]. En uhensigtsmæssig aktivering af signalvejen kan være onkogen, og mutationer i β-cateningenet ses i 20-34% af alle tilfældene af HCC [12]. Hotspotmutationerne hæmmer fosforylering af β-catenin, som ophobes i tumorcellens nucleus. β-cateninimmunhistokemisk farvning medfører en diagnostisk vigtig positivitet i cytoplasma og nucleus [17]. Da kernepositivitet for β-catenin ofte kun ses i enkelte nuclei, bør der for at sikre immunfænotypisk klassificering af undertypen suppleres med immunfarvning for glutamatsyntetase (GS). Ved GS-immunfarvning ses en kraftig, diffus homogen cytoplasmatisk ekspression
i tumorceller. Histologisk forekommer steatose ikke, men der er ofte celledysplasi og pseudoacinært vækstmønster, hvilket vanskeliggør diagnostik fra et veldifferentieret HCC [14].

Uklassificerbart leveradenom

Uklassificerbare leveradenomer udgør 10% af leveradenomerne. Denne undertype mangler de ovennævnte karakteristiske immunfæno- og genotyper [11].

BILLEDDIAGNOSTIK

Mistanken om leveradenom opstår ofte ved UL-skanning eller CT af abdomen. Kontrastforstærket UL-skanning kan bestyrke mistanken, idet der ses arteriel opladning i adenomer, og de kan ofte differentieres fra FNH ved et centrifugalt eller blandet opladningsmønster uden det radierende præg, som ses ved FNH. Derudover udviser adenomer nogen kontrastudvaskning i venefase og sen fase [18, 19]. Nye data tyder på, at UL-skanning kan bidrage til, at man kan skelne mellem forskellige typer, idet de fedtholdige adenomer med muteret HNF1α-gen karakteristisk er homogent hyperekkoiske på baseline-UL-skanninger, mens inflammatoriske adenomer har centripetal kontrastfyldning i arteriefase, persisterende kontrast i periferien og central kontrastudvaskning i sen venefase [20].

CT med i.v. kontrast viser svagere arteriel opladning i adenomer end i FNH, der er ikke noget centralt ar, og kontrastudvaskning ses i venefase eller sen fase [19, 21]. Disse karakteristika ses ikke altid, og vha. CT kan man derfor ikke sikkert skelne mellem FNH, adenom eller HCC.

Ved mistanke om adenom suppleres med MR-skanning med leverspecifik kontrast – den optimale metode til fastsættelse af diagnosen adenom og inddeling i undertyper.

Ved MR-skanning før kontrast er adenomer iso- eller hyperintense på T2-vægtede billeder, og på T1-vægtede billeder kan de have alle signalintensiteter afhængigt af indhold af fedt, blødning og nekrose [19]. De udviser forskellige opladningsmønstre, og en analyse af signalintensitet og opladningsmønster muliggør differentiering mellem forskellige undertyper: inflammatoriske adenomer (Figur 1) har et højt T2-signal med endnu højere signal i tumorperiferien, forårsaget af dilaterede sinusoider. På T1-vægtede billeder er de iso- eller lethyperintense, de er uændrede ved chemical shift-optagelser, da de ikke indeholder fedt og har kraftig arteriel opladning, som persisterer i venefase og sen fase.

Adenomer med muteret HNF1α-gen (Figur 2) er
iso- eller lethyperintense på T2-vægtede billeder og iso- eller hyperintense på T1-vægtede billeder med diffust signaltab på chemical shift-optagelser pga. intracellulær steatose. De ses ofte i en diffust steatotisk lever og har moderat opladning i arteriefase, ingen persisterende opladning i senere faser, men vender hurtigt tilbage til udseendet før kontrastindgift [12, 22].

β-cateninaktiverede og uklassificerbare adenomer har ikke et specifikt udseende på en MR-skanning, men de indeholder ikke fedt, har oftest kraftig arteriel opladning med eller uden udvaskning og kan ligne HCC [22]. Vha. MR-skanning kan man således skelne de fedtholdige adenomer med muteret HNF1α-gen fra de øvrige typer. Fælles for alle adenomtyper er, at de i modsætning til FNH ikke indeholder galdeveje og derfor ikke optager hepatobiliær, leverspecifik MR-kontrast. Det gælder både for gadobenatdimeglumin, som er et gadoliniumkelat, hvor 5% af kontrasten optages i levercellerne og udskilles i galdevejene 1-3 timer efter indgift [23], og for gadoxetat, hvor op til 50% af kontrasten optages i levercellerne og udskilles i galdevejene efter 15 minutter [24].

BEHANDLING AF LEVERADENOMER

Ophør med oral kontraception og anabolske steroider anbefales altid, men regression eller totalt svind af adenomer efter ophør med oral kontraception ses hos < 10% [5, 25, 26].

Symptomgivende blødning forekommer sjældent i leveradenomer < 5 cm. Efter ophør med oral kontraception kan kvinder med adenomer < (4)-5 cm observeres, også under graviditet, selv hvis der er tale om multiple adenomer. Derimod anbefales resektion af alle leveradenomer > (4)-5 cm og resektion af alle med tidligere blødning [4, 5, 12, 25, 26].

Da leveradenomer med muteret HNF1α-gen har lav risiko for malignitetsudvikling, kan man MR-kontrolskanne små adenomer med typiske karakteristika for denne undertype og undlade biopsi. Dette er specielt hensigtsmæssigt ved adenomatose. Hvis der ved MR-skanning ikke ses karakteristika for HNF1α-undertypen, bør adenomet biopteres for at udelukke β-cateninaktivering og øget malignitetsrisiko [12, 25].

Udvikling af HCC sker sjældent i adenomer < 8 cm; dog anbefales resektion af alle leveradenomer hos mænd, da disse oftest repræsenterer et β-catenin-
aktiveret adenom. Hvis biopsi hos kvinder har vist β-cateningenmutation, tilbydes ligeledes operation. Alfaføtoprotein kan ikke anvendes som markør for malignitetsudvikling [3, 5, 25]. Der foreligger ingen evidensbaserede anbefalinger om hyppigheden af kontroller og varigheden i tilfælde, hvor man vælger observation, og dette kan individualiseres [4].

Ved akut blødning i parenkymet eller frit til peritoneum sikres hæmostase. Hos den hæmodynamisk stabile patient emboliseres den tilførende leverarteriegren, hvilket ofte reducerer adenomets størrelse. Hvis patienten er hæmodynamisk ustabil, foretages der laparotomi og om nødvendigt »pakning« af leveren [27, 28]. Efter 1-2 måneder med forventet regression af det omgivende hæmatom og optimering af almentilstanden kan adenomet fjernes. Denne metode giver færre komplikationer og kortere postoperativ indlæggelse. Kirurgisk resektion i den akutte fase betragtes som højrisikoindgreb. Ved »udpakning« af leveren efter blødning er resektion af adenomet en mulighed, som dog er forbeholdt overfladiske adenomer, der har blødt frit til peritoneum. Disse kan fjernes radikalt ved en mindre resektion. Ved blødning dybere i leverparenkymet anbefales definitiv kirurgi efter 1-2 måneder [4, 5].

Radiofrekvensablation (RFA) synes ikke at indebære nogen væsentlig recidivrisiko, hvis man følger retningslinjerne. Forud for RFA forudsættes biopsi med henblik på immunhistokemiske og molekylærbiologiske undersøgelser [4, 5].

KONKLUSION

Diagnostik, typeinddeling og behandling af leveradenomer er en kompleks klinisk problemstilling og bør håndteres af specialafdelinger. Hæmodynamisk ustabile patienter må akut laparotomeres med »pakning« af leveren inden overflytning. Billeddiagnostik, specielt MR-skanning og nye molekylære analysemetoder, muliggør en ny klassifikation af leveradenomer, hvilket differentierer β-cateninaktiveret adenom fra de andre undertyper og muliggør resektion før eventuel malign tranformation til HCC.

Korrespondance: Henning Grønbæk. E-mail: henngroe@rm.dk

Antaget: 22. oktober 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 16. marts 2015

Interessekonflikter:

Taksigelse: Hendrik Vilstrup, Medicinsk Hepatogastroenterologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospitalet, og Peter Nørgaard Larsen, Dansk Lever Galdevejs Cancer Gruppe, takkes for kritisk gennemgang af manuskriptet