Lokaliseret lipohypertrophia under behandling med væksthormon

Sygehistorie

En 51-årig kvinde udviklede hypertrofi af det subkutane fedtvæv under behandling med væksthormon (GH). Patienten fik i 1976 diagnosticeret hypofyseinsufficiens pga. et 0-adenom med pituitær apopleksi og påbegyndte behandling med Trisekvens Forte (norethisteron, estradiol), Eltroxin (levothyroxin) (100-150 mg dagligt) og hydrocortison (10 mg to gange dagligt). I 1992 konstateredes svær GH-mangel (GHD) (GH <9mU/l ved insulinhypoglykæmitest), og i 1993-1998 blev patienten behandlet med GH (Genotropin [somatropin]), 2 IE s.c. dagligt.

GH-behandlingen forbedrede initialt kropssammensætningen. Dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA)-scanning viste et tab i total fedtmasse (-2.800 g), øget total muskelmasse (+1.650 g) og en stigning i knoglemineralindhold (BMC) og knoglemineraltæthed (BMD) som udtryk for klinisk effekt efter et års behandling. Fem år efter behandlingsstart sås imidlertid regres af kropssammensætningen til udgangsværdierne. Patientens vægt var 62,8 kg før behandling, og henholdsvis 61,7 kg, 62,5 kg og 62,8 kg efter et, tre og fem års behandling. Efter behandlingsstart udviklede patienten tiltagende fedtophobning på overarmene (OE). En UL-scanning viste hyperplasi af det subkutane fedtvæv, som målte 2 cm. En DEXA-scanning viste stigende fedtmasse på OE - på tre år var fedtmassen på OE steget med 93% af udgangsværdien (Fig. 1). I november 1999 og i maj 2000 fik patienten ved fedtsugning fjernet 2.400 ml fedtvæv fra OE og 400 ml fra nakken/ryggen.

I behandlingsperioden var IGF-I lav (83-172 ng/ml) og aldrig over middel (175 ng/ml). En kortvarig dosisøgning til 4 IE pga. vedvarende lav IGF-I gav kun en mindre stigning. Seponering medførte et fald til 48 ng/ml (-2,83 standard deviation score [SDS]). IGF-I har efterfølgende ligget mellem 48 og 75 ng/ml.

Patienten havde tidligere et stort alkoholforbrug og fra 1996 periodevis nedsat leverfunktion med påvirkede aminotransferaser. P-protein varierede mellem 64 og 76 g/l (referenceområde: 60-80 g/l), og P-albumin blev bestemt til 536-629 mmol/l (referenceområde: 550-800 mmol/l). Ved klinisk undersøgelse sås talrige spider-naevi (edderkoppenaevi) samt ascites. Fødeindtaget var periodevist insufficient (selvrapporteret), og patienten led desuden af bulimi fra 1972 til 1985.

Diskussion

GHD hos voksne er et syndrom med ændret kropssammensætning, osteopeni, nedsat kardiovaskulær og fysisk kapacitet, forringet livskvalitet samt ændret metabolisme (1, 2). GH-behandling har en normaliserende effekt på de nævnte parametre og alene med fokus på fedtomsætningen ses øget lipolyse og reduceret totalfedtmasse (2). GH udøver sin effekt direkte og indirekte via IGF-I. I klinikken anvendes IGF-I som biokemisk markør for GH-effekten, primært med det formål at undgå oversubstitution med GH (1). IGF-I syntetiseres fortrinsvis i leveren, og IGF-I-niveauet korrelerer med leverfunktionen (3). Syntesen reguleres af GH, ernæring og immunsystemet, hvor kronisk malnutrition supprimerer IGF-I-syntesen (3).

GH øger antallet af adipocytforstadier, men samtidig mindskes volumen af modne adipocytter (4). GH stimulerer IGF-I-syntesen lokalt i adipocytterne. In vitro udløser lave koncentrationer af IGF-I lipolyse, mens suprafysiologiske koncentrationer aktiverer insulinreceptorer og differentieringen af adipocytter, hvilket er ensbetydende med lipogenese og lokaliseret lipohypertrophia (5). Integreret set kan disse mekanismer bidrage til GH-induceret lipohypertrophia. Ruvalcaba et al har beskrevet et tilfælde af GH-induceret abdominal lipohypertrophia, der var lokaliseret til injektionsstedet for GH, hvor ændret injektionsrutine med skiftende injektionssteder reducerede fedtophobningen markant (6). I litteraturen rapporteres dog også om tilfælde af GH-induceret lipoatrophia på injektionsstedet (7).

I nærværende sygehistorie sås initialt effekt af GH på både kropssammensætningen og knoglerne, om end IGF-I-koncentrationen hos patienten forblev lav i hele behandlingsperioden. Malnutrition og alkoholbetinget leverpåvirkning har formentlig reduceret den hepatiske IGF-I-syntese og således kompromitteret IGF-I's funktion som prædiktor for behandlingseffekten. Lav serum-IGF-I udelukker imidlertid ikke en uhensigtsmæssig høj, lokal vævskoncentration af GH og IGF-I, som muligvis har resulteret i den lokale lipohypertrophia. Kvindens dosis var 2 IE (0,03 IE/kg) dagligt. Den gængse vedligeholdelsesdosis hos voksne kvinder med GHD er 0,5-2 IE dagligt (1). Patienten havde ingen øvrige bivirkninger ved behandlingen i form af ødemer, karpaltunnelsyndrom, artralgier, demaskering af hypothyreosis eller benign intrakranial hypertenion (1). Vedvarende overdosering med hydrocortison kan medføre cushingoid fedtfordeling. Patienten fremstod ikke cushingoid, og substitutionsbehandling med hydrocortison og øvrige hormoner var hos patienten stabil gennem mere end 15 år før debut af lipohypertrofien. Kronisk alkoholmisbrug medfører ændret fedtfordeling med øget talje-hofte-ratio og abdominal fedme (8), men periodevis høj alkoholindtagelse udløser ikke lokaliseret lipohypertrophia af OE.

GH blev først seponeret sent pga. den gradvise udvikling af lipohypertrofien og manglende mistanke om overdosering (pga. lav IGF-I). Seponering af GH har ikke bedret lipohypertrofien, men har antagelig bremset fedtakkumulationen.

Konklusion

(Over)behandling med GH kan medføre lokaliseret lipohypertrophia. Lav IGF-I udelukker ikke overbehandling med GH, og monitorering af behandlingen bør derfor ledsages af en vurdering af den kliniske effekt, ligesom bivirkninger bør medføre dosisevaluering.

Henriette Mersebach, medicinsk endokrinologisk klinik PE-2131, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø.

Antaget den 6. december 2001.

H:S Rigshospitalet, medicinsk endokrinologisk klinik PE-2131.

1. Carroll PV, Christ ER, Growth Hormone Reseach Society Scientific Committee. Growth hormone deficiency in adulthood and the effects of growth hormone replacement. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 382-95.
2. Carroll PV, Christ ER, Sonksen PH. Growth hormone replacement in adults with growth hormone deficiency: assessment of current knowledge. Trends Endocrinol Metab 2000; 11: 231-8.
3. Hall K, Hilding A, Thorén M. Determinants of circulating insulin-like growth factor-I. J Endocrinol Invest 1999; 22: 48-57.
4. Wabitsch M, Hauner H, Heinze E, Teller WM. The role of growth hormone/insulin-like growth factors in adipocyte differentiation. Metabolism 1995; 44 (suppl 4): 45-9.
5. Wabitsch M, Heinze E, Shymko RM, Teller WM, Meyts P, Llondo MM. Biological effects of human growth hormone in rat adiposity precursor cells and newly differentiated adiposity in primary culture. Metabolism 1996; 45: 34-42.
6. Ruvalcaba RH, Kletter GB. Abdominal lipohypertrophy caused by injections of growth hormone. Pediatrics 1998; 102: 408-10.
7. Buyukgebiz A, Aydin A, Dundar B, Yorukoglu K. Localized lipoatrophy due to recombinant growth hormone therapy in a child with 6.7 kilobase gene deletion isolated growth hormone deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab 1999; 12: 95-7.
8. Addolorato G, Capristo E, Greco AV, Stefanini GF, Gasbarrini G. Influence of chronic alcohol abuse on body weight and energy metabolism: is excess ethanol consumption a risk factor for obesity or malnutrition? J Int Med 1998; 244: 387-95.