Akademisk afhandling
LPS-induced acute inflammation in a large animal model and the impact of atorvastatin treatment
3. sep. 2008
2 min.
Ph.d.-afhandlingen udgår fra Anæstesiologisk Intensiv Afdeling, Århus Universitetshospital. Forsøgene er udført i afdelingens forskningslaboratorium, og på Klinisk Institut, Århus Universitetshospital.
Sepsis og det systemisk inflammatoriske respons er tilstande, som trods intensiv forskning stadig har høj dødelighed og sygelighed. Motiveret af studier, der har antydet gavnlige antiinflammatoriske effekter af det lipidsænkende lægemiddel statin på dødelighed og sygelighed ved netop sepsis og akut inflammation, designede vi et placebokontrolleret randomiseret griseforsøg. Eksperimentelt kan systemisk inflammation fremkaldes ved infusion af lipopolysakkharid (LPS), og vi opstillede hypotesen, at tre ugers peroral atorvastatin-behandling dæmpede det inflammatoriske respons på »LPS-induceret akut inflammation«.
LPS-infusion udløste et inflammatorisk respons måleligt på både protein-, cellulært og organniveau. I lighed med tidligere studier steg cytokinkoncentrationen (TNF-α, IL-6, IL-10) karakteristisk i blodet, men LPS afficerede også indholdet af cytokin-mRNA i cirkulerende leukocytter, tydende på de novo-syntese.
Leukocytpopulationen i blodbanen ændrede sig betydeligt med svind af monocytter efter 60 min efterfulgt af en ny undergruppe af myeloide celler med lav ekspression af det regulatoriske signal regulatory protein α og af adhæsionsmolekylet og den mulige LPS-receptor β2-integrin (CD18). De resterende monocytter havde også nedsat ekspression af CD18, måske som udtryk for en gavnlig nedregulering under intens stimulation.
LPS påvirkede også organfunktionen med pulmonal hypertension og nedsat glomerulær filtrations-rate i nyrerne. Vores studier tillod ingen konklusion, om nedsættelsen af nyrefunktionen blot afspejlede generelle hæmodynamiske ændringer eller var en specifik nyrepåvirkning.
Overraskende påvirkede atorvastatin hverken cytokiner, leukocytter eller organfunktion, trods målbart plasmaatorvastatin i alle statinbehandlede dyr.
Konklusion: »LPS-induceret akut inflammation« kan beskrives på både protein-, cellulært, og organniveau, og dermed danne basis for andre interventionsstudier. På unge, raske akut inflammerede grise kunne antiinflammatorisk effekt af tre ugers oral statinbehandling ikke påvises.