Iskæmisk apopleksi er en af de hyppigste dødsårsager på verdensplan og er forbundet med betydelig morbiditet [1]. Ca. 25% af tilfældene klassificeres som kryptogene, idet der ikke findes nogen forklaring eller betydende risikofaktorer for apopleksi [2].

Persisterende foramen ovale (PFO) er en medfødt defekt i septum interatriale og kan ses sammen med et atrieseptumaneurisme (Figur 1) [3]. Prævalensen af PFO er estimeret til 15-25% blandt alle voksne, mens atrieseptumaneurismer kun findes hos 2-3% [4-6]. PFO er tidligere fundet at være associeret med en øget risiko for iskæmisk apopleksi [7]. Da kryptogen apopleksi og PFO også ses hos unge patienter, der har mange resterende leveår og derved risiko for recidiv, har der været stor fokus på at finde den rette sekundære profylakse for denne patientgruppe [8].

PATOFYSIOLOGI

Kryptogene apopleksier defineres som opstået uden oplagt årsag. Typiske årsager skal altså udelukkes – herunder bl.a. atrieflimren, kardissektioner og storkarssygdom. Ved PFO forbliver foramen ovale åbent (Figur 1). Passagen tillader perifere emboliers bevægelse fra højre til venstre atrium og efterfølgende videre til det systemiske kredsløb (paradoks emboli) [9]. Hos størstedelen af patienter med PFO (hos nogle kun ved Valsalvas manøvre) vil man kunne påvise en shunt af blod fra højre til venstre atrium [10]. Hos patienter med forhøjede fyldningstryk i venstre ventrikel (f.eks. ældre, patienter med hjertesvigt eller med langvarig hypertension) vil shunten kun sjældent kunne forløbe fra højre til venstre atrium. Paradokse embolier er således lidet sandsynlige i denne patientgruppe (Figur 1) [11]. Shuntning af blod fra højre til venstre atrium kan påvises ved transtorakal eller transøsofageal ekkokardiografi med samtidig indgift af saltvand og Valsalvas manøvre. Størrelsen af shunten vurderes ud fra antallet af bobler i venstre atrium. Større shunter er forbundet med øget risiko for iskæmiske apopleksier [9, 12].

TIDLIGERE STUDIER

Det har været omdiskuteret, hvorvidt kateterbaseret PFO-lukning er forbundet med lavere apopleksirecidivrate end antitrombotisk behandling alene [8, 13-21]. Flere observationelle studier har vist en association mellem PFO-lukning og lavere risiko for apopleksirecidiv, mens randomiserede kliniske studier ikke har kunnet dokumentere en effekt af PFO-lukning. I en metaanalyse fra 2015, baseret på tre randomiserede kliniske studier, undersøgte man PFO-lukning vs. antitrombotisk behandling alene hos patienter med PFO [22].
I alle tre studier blev patienter, som var < 60 år og havde kryptogen apopleksi eller transitorisk cerebral
iskæmi og PFO, randomiseret til enten PFO-lukning kombineret med 6-24 måneders trombocythæmmerbehandling eller antitrombotisk behandling alene. Den antitrombotiske behandling kunne bestå af trombocythæmmerbehandling, orale antikoagulantia eller en kombination af de to. Alle tre studier havde en gennemsnitlig opfølgningsperiode eller medianopfølgningsperiode < 5 år. Studierne viste en tendens mod, at der var lavere apopleksirisiko hos de patienter, der fik udført PFO-lukning, end hos de patienter, som fik antitrombotisk behandling alene. Ingen af de tre studier kunne dog vise en signifikant reduktion i risikoen for gentagne apopleksier hos patienter, som var blevet behandlet med PFO-lukning (hhv. hazard ratio (HR): 0,78; 95% konfidens-interval (KI): 0,45-1,35 [13],
HR: 0,49; 95% KI: 0,22-1,11 [14] og HR: 0,63; 95% KI: 0,24-1,62 [15]). I metaanalysen konkluderedes ligeledes, at der ikke var nogen fordel ved PFO-lukning hos patienter med kryptogene apopleksier, og forfatterne pointerede den øgede risiko for udvikling af atrieflimren blandt de patienter, der fik foretaget PFO-lukning [22]. I de danske behandlingsvejledninger fra Dansk Cardiologisk Selskab har man indtil for nylig ikke anbefalet rutinemæssig undersøgelse for PFO ved udredning for kardial tromboemboli, ligesom patienter med kryptogen apopleksi og påvist PFO kun i særlige tilfælde er blevet tilbudt PFO-lukning [23].

NY EVIDENS

I 2017 udkom der tre nye randomiserede kliniske studier, der alle viste en mere gavnlig effekt af PFO-lukning kombineret med trombocythæmmerbehandling end af antitrombotisk behandling alene hos patienter, som var < 60 år samt havde PFO og kryptogen apopleksi (Tabel 1). I alle tre studier inkluderede man patienter med PFO med hhv. højre-venstre-shunt (i hvile eller under Valsalvas manøvre defineret ved ≥ 1 boble
i venstre atrium i løbet af tre hjerteslag) [24,25], hhv. stor interatrial shunt (defineret ved ≥ 30 bobler i venstre atrium i løbet af tre hjerteslag) eller PFO associeret med et atrieseptumaneurisme [26]. Patienterne blev randomiseret til PFO-lukning kombineret med trombocythæmmerbehandling eller antitrombotisk behandling alene, og i alle studierne fandt man en lavere risiko for gentagne iskæmiske apopleksier, hvis patienterne fik foretaget PFO-lukning kombineret med trombocythæmmerbehandling. Studierne adskilte sig fra de tidligere studier ved, at den antitrombotiske behandling hos patienterne i PFO-lukningsgruppen ikke var tidsbegrænset. Dog overlod man valg af antitrombotisk behandling til den behandlende læge efter seks måneder i det ene af de tre nye studier (RESPECT) [24]. Dette var ligeledes det studie, der viste den mindste effekt af PFO-lukning.

I det ene studie fandt man en højere forekomst af lungeembolier hos patienter, der var blevet behandlet med PFO-lukning, end hos patienter, der var blevet
behandlet med antitrombotisk behandling alene (RESPECT: 0,41 pr. 100 personår vs. 0,11 pr. 100 personår, p = 0,04 [24]). I de to andre studier sås en øget forekomst af atrieflimren blandt patienter, der fik
foretaget PFO-lukning (REDUCE: 6,6% vs. 0,4%, p < 0,001, CLOSE: 4,6% vs. 0,9%, p = 0,02) [25, 26].
I CLOSE-studiet bestod alle tilfældene af paroksystisk atrieflimren, og ingen af disse patienter oplevede et nyt anfald inden for en medianopfølgningsperiode på 4,4 år [26]. Størstedelen af patienterne blev behandlet med orale antikoagulantia i et halvt år. I REDUCE-studiet konverterede 59% af de patienter, der udviklede atrieflimren, til sinusrytme inden for to uger. Det fremgår ikke, om patienterne fik antikoagulantia [25]. I alle tre studier var PFO-lukning associeret med en række alvorlige komplikationer (herunder bl.a. atrieflimren, perforation af hjertet, endokarditis, kardissektion, blødning), men i ingen af studierne fandt man en signifikant forskel på andelen af patienter med alvorlige komplikationer i de to behandlingsgrupper [24-26]. I to nyligt publicerede metaanalyser af de seneste fem randomiserede kliniske studier omhandlende PFO-lukning ved kryptogen apopleksi konkluderes det, at PFO-lukning hos patienter med apopleksi efter grundig udelukkelse af andre mulige tilgrundliggende årsager sænker risikoen for reapopleksi, men øger risikoen for atrieflimren [27, 28]. I det ene studie konkluderer forfatterne i øvrigt, at patienter med atrieseptumdefekt eller stor interatrial shunt får bedst gavn af behandlingen [27].

DISKUSSION

Sammenfattende tyder resultaterne af de nye studier på, at patienter med kryptogene apopleksier og PFO kan have gavn af lukning heraf med efterfølgende livslang trombocythæmmerbehandling. Da number needed to treat var forholdsvist højt i alle tre studier (Tabel 1), bør de økonomiske konsekvenser af behandling overvejes. Fordelene ved at undgå ny apopleksi i en ung patientpopulation er her helt central. Patientgruppen har mange restleveår, hvor handikap fra reapopleksi kan få stor betydning for livskvaliteten, men også være bekostelig grundet tabt arbejdsevne og behov for pleje eller revalidering. Ekkokardiografisk screening af yngre patienter med kryptogen apopleksi (tromber, tumorer, fibroelastomer) er allerede indført som rutine, og ved primær brug af transtorakal ekkokardiografi med kontrast undgås unødige transøsofageale skanninger, hvis der ikke er højre-venstre-shunt. Udgifterne til lukningerne vil dog være af betydning. Derfor står vi over for en række udfordringer i forhold til udvælgelsen af patienter til udredning og PFO-lukning. Det er ikke veletableret, hvor stor en byrde af risikofaktorer der kan accepteres, for at man stadig kan forvente, at PFO-lukning vil have effekt, og derfor bør man være tilbageholdende med PFO-lukning, hvis der er flere oplagte årsager til apopleksi. PFO-lukning er også forbundet med en række komplikationer, herunder især atrieflimren. Den optimale blodfortynding ved fund af atrieflimren efter PFO-lukning er stadig uvis, om end vi mener, at antikoagulansbehandling er indiceret. På dette grundlag mener vi, at der er behov for nye guidelines vedrørende PFO-udredning og PFO-lukning hos patienter med kryptogene apopleksier, gerne med deltagelse af eksperter fra både neurologi og kardiologi. Vores forslag til udredningsforløb er skitseret i Figur 2.

I 2013 udviklede Kent et al et scoresystem til at sandsynliggøre, hvorvidt en PFO var tilfældigt opdaget eller relateret til en apopleksi [29]. I scoresystemet indgik alder, rygeanamnese, hypertension, diabetes, tidl. apopleksi/transitorisk iskæmisk attak og tilstedeværelse af et kortikalt infarkt. Lav alder, kortikalt infarkt og fravær af andre risikofaktorer var associeret med en større sandsynlighed for, at en PFO var den tilgrundliggende årsag til apopleksi hos en patient med apopleksi og PFO.(28) I de tre omtalte nyere kliniske randomiserede studier blev der anvendt forskellige patientinklusionskriterier, og i alle tre studier blev der inkluderet patienter med et varierende antal apopleksirisikofaktorer (hypertension 8-32%, diabetes 1-9%, aktiv ryger 11-29%, hyperkolesterolæmi 12-41%) [24-26]. I det ene studie (RESPECT) tydede en subgruppeanalyse
på, at fordelen af PFO-lukning var størst hos patienter med et atrieseptumaneurisme og hos patienter med
en stor shunt gennem PFO [24]. I de to andre studier (REDUCE og CLOSE) fandt man ingen signifikante interaktioner i subgruppeanalyserne [25, 26]. På nuværende tidspunkt anbefaler vi brede udvælgelseskriterier samt efterfølgende individuel patientvurdering baseret på risikofaktorer, PFO-anatomi og fysiologi samt patientpræferencer.

I alle de tre ovennævnte studier blev der kun inkluderet patienter med PFO med højre-venstre-shunt, og i det ene studie krævede man ydermere, at shunten var moderat til svær [26]. Vi anbefaler, at patienter med kryptogen apopleksi og PFO med en højre-venstre-shunt påvist ved ≥ 6 bobler i venstre atrium i løbet af
ét hjerteslag samt patienter med PFO og septumaneurisme henvises til PFO-lukning [24, 26].

Det optimale tidspunkt for PFO-lukning er stadig uklart. I de tre nyligt publicerede studier varierede tiden fra apopleksidiagnose til PFO-lukning fra minimum tre uger til næsten ti måneder. Om end der ikke foreligger sikker evidens på området, foreslår vi, at PFO-lukning tidligst foretages tre måneder efter apopleksiindlæggelsen for at undgå komplikationer som følge af et aktiveret koagulationssystem i den akutte fase efter apopleksien.

Sluttelig vil vi gerne påpege, at brugen af nonvitamin K-antagonist orale antikoagulantia (NOAK) til patienter med venøse tromboembolier i de senere år er steget markant [30]. Hvorvidt disse nyere præparater kan have en plads i forebyggelsen af apopleksier hos patienter med PFO (med eller uden device) er endnu ikke undersøgt. Dog var der ikke signifikant effekt af PFO-lukning sammenlignet med antikoagulansbehandling i CLOSE-studiet [26] og i RESPECT-studiet [24]

KONKLUSION

Nyere kliniske studier har vist lavere risiko for apopleksirecidiv ved PFO-lukning end ved trombocythæmmerbehandling hos patienter med en kryptogen iskæmisk apopleksi og samtidig PFO. Vi mener derfor, at der nu er evidens for rutinemæssig ekkokardiografisk undersøgelse for PFO hos patienter med kryptogen apopleksi. Det er vores opfattelse, at disse patienter skal fortsætte trombocythæmmerbehandling livslangt trods PFO-lukning. Patienter med atrieflimren efter PFO-lukning behandles med antikoagulantia. Det er vigtigt at pointere, at den endelige beslutning om henvisning til PFO-lukning skal være taget individuelt på baggrund af alder, byrde af risikofaktorer, grad af shunt samt tilstedeværelse af septumaneurisme, behov for livslang antikoagulansbehandling (herunder NOAK-behandling) og patientens egen præference.

Korrespondance: Anna Gundlund. E-mail: annagundlund@gmail.com

Antaget: 25. juni 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 1. oktober 2018

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk