Lungeinfektioner med nontuberkuløse mykobakterier

Nontuberkuløse mykobakterier (NTM) er en heterogen gruppe af mykobakterier, der findes udbredt i miljøet omkring os. Der er beskrevet knap 200 arter af mykobakterier, men det er kun en mindre andel, der giver sygdom hos mennesker [1]. Blandt de klinisk mest relevante er Mycobacterium avium og M. abscessus. Hyppigst afficeres lungerne hos patienter med eksisterende lungesygdom, efterfulgt af lymfeknuder, hud og bløddele, og sjældnere ses dissemineret infektion – helt overvejende hos immunsupprimerede patienter. NTM smitter i modsætning til tuberkulose ikke fra person til person.

Incidensen af NTM-infektioner er i perioden 2011-2021 steget med ca. 5% om året fra 1,3 til 2,5 pr. 100.000 i Danmark. Stigningen er drevet af lungeinfektioner og udgør et stigende klinisk problem [2, 3]. Dermed nærmer forekomsten sig tuberkulose, der i 2021 var 3,5 pr. 100.000 indbyggere. Trods behandling medfører infektionerne en betydelig dødelighed på 40% [4] og væsentlig påvirkning af livskvaliteten [5, 6]. Kun 45% af patienterne opnår mikrobiologisk verificerbar helbredelse efter behandlingen [7].

I denne statusartikel fokuseres på behandlingen af lungeinfektioner med M. avium complex og M. abscessus, hvor behandlingsindikationer, valg af antibiotika samt resistensproblemer og bivirkninger gennemgås. Udredning og behandling baserer sig på den internationale guideline udgivet af American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS)/European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID)/Infectious Diseases Society of America (IDSA), som også ligger til grund for den aktuelle danske behandlingsvejledning [1, 8].

UDREDNING

Diagnosen NTM-lungeinfektion stilles på baggrund af en kombination af symptomer, radiologiske samt patologiske og/eller mikrobiologiske fund. De diagnostiske kriterier er angivet i Tabel 1. Den radiologiske præsentation på high resolution-CT (HRCT) opdeles i to hovedgrupper: bronkiektatisk/nodulær samt fibroserende/kaviterende sygdom. Når mistanken rejses, er korrekt prøvetagning afgørende. Gentagne ekspektorater sendes til mikroskopi, PCR og dyrkning for mykobakterier, som i Danmark er centraliseret på Statens Serum Institut. Hvis der i prøven påvises syrefaste stave ved mikroskopi, kan der suppleres med PCR for NTM for at fremskynde diagnostikken. Hvis patienten ikke kan producere repræsentative ekspektorater, bør der udføres fleksibel bronkoskopi med bronkoalveolær lavage fra et afficeret lungeafsnit. Udredningen kan være kompliceret, og diagnostikken er afhængig af, at mistanken rejses i tide, og af korrekt prøvetagning. Faktorer, der bør øge mistanken til NTM-lungeinfektion, er angivet i Tabel 2.

BEHANDLING ELLER EJ

Da behandlingen af NTM-lungeinfektion er langvarig og forbundet med væsentlige bivirkninger, er det vigtigt at vurdere, hvorvidt der er indikation for opstart af antibiotisk behandling. Der er stadig ikke konsensus om, hvornår behandling skal startes. Kaviterende lungesygdom, dårlig ernæringstilstand (lavt BMI, lavt albuminniveau), forhøjede inflammationsparametre samt fund af syrefaste stave ved mikroskopi af ekspektorat er associeret med et dårligere udfald og bør derfor tale for behandling [9]. Ved begrænset sygdom, betydelige medicinske interaktioner og/eller udtalte bivirkninger kan »watchful waiting« med tæt kontrol være en god strategi at vælge, specielt hvis der er tale om et tilfældigt fund. Tiden fra diagnose til behandlingsopstart synes ikke at være associeret med mortalitetsrisikoen, hvorimod det har betydning for overlevelsen, hvis der opnås dyrkningsnegativitet inden for seks måneder [10]. Faktorer, der taler for og imod opstart af antibiotisk behandling, er uddybet i Tabel 3.

Generelt for alle patienter med NTM-lungeinfektion er det vigtigt med optimal behandling af eventuel underliggende sygdom, rygestop samt aggressiv sekretmobiliserende behandling med positive expiratory pressure (PEP)-fløjte, lungefysioterapi og continuous positive airway pressure (CPAP). Fokus bør i særlig grad være på at afdække og behandle en eventuel underliggende immundefekt. Tilrettelæggelse af den optimale behandlingsstrategi er kompleks og bør ske på centre med erfaring i behandling af NTM.

Mycobacterium avium complex

M. avium complex består hovedsageligt af M. intracellulare og M. avium og udgjorde den største gruppe af identificerede mykobakterier i Danmark i 1991-2015 med 1.757 positive dyrkninger (50,8% af alle NTM) [4].

Behandling af Mycobacterium avium complex-infektion

Fundamentet i behandlingen af M. avium complex-infektion er makrolider. Azithromycin anbefales som førstevalg på grund af en større tolerance og færre interaktioner end clarithromycin.

Ved fibrokaviterende eller svær, bronkiektatisk sygdom anbefales daglig behandling med azithromycin, ethambutol og rifampicin samt parenteral amikacin i de første måneder.

Ved nodulær, bronkiektatisk sygdom kan den perorale behandling gives tre gange ugentligt uden tillagt parenteral behandling. Behandlingsvarigheden er mindst 12 måneder efter opnåelse af dyrkningsnegativitet.

Ved fortsat positive dyrkninger efter seks måneders behandling er der tale om behandlingssvigt, og i disse tilfælde bør behandlingsstrategien revurderes. Hvis bakterierne fortsat er følsomme for makrolider, fortsættes kombinationen af makrolid, ethambutol og rifampicin. Derudover bør amikacin tillægges – enten intravenøst (i.v.) eller som inhalation med amikacin i liposomal inhalationssuspension (ALIS). ALIS er undersøgt i et fase 3-studie [12], hvor der sås signifikant øget andel af patienter med konvertering fra positiv til negativ dyrkning efter seks måneders behandling (29% mod 9%, oddsratio 4,2; 95% konfidens-interval: 2,1-8,6), hvorimod man ikke kunne vise bedring af symptomer eller lungefunktion. De hyppigste bivirkninger ved ALIS er tiltagende luftvejssymptomer, som i 17% af tilfældene er af en sådan karakter, at behandlingen må opgives [12]. Ud fra kliniske erfaringer er andelen med intolerable luftvejssymptomer noget højere.

I et open-label studie af ALIS til behandlingsrefraktær M. avium complex-infektion fandt man, at 86,3% oplevede bivirkninger under behandlingen, og 26,7% oplevede svære bivirkninger [13], hvilket er sammenligneligt med et lignende studie [14]. Som alternativ til ALIS kan anvendes parenteral formulering af amikacin givet på nebulisator. Dette er dog ikke baseret på data fra kliniske forsøg, men anbefales i internationale guidelines [1]. Behandlingen med ALIS og amikacin er dyr, og der kræves ofte godkendelse på direktionsniveau. 
Ved behandlingssvigt med standardkombinationen tre gange ugentligt skiftes til daglig administration. Clofazimin kan bruges som alternativ til rifampicin ved intolerance [5-17], og der er også en vis evidens, der støtter brugen af moxifloxacin ved behandlingssvigt [18].

Ved makrolidresistens skal makrolider ikke tælles med som et aktivt stof, men kan bibeholdes grundet den immunmodulerende effekt. I stedet kan clofazimin bruges i kombination med ethambutol og rifampicin, der eventuelt kan tillægges i.v. indgift af amikacin.

Bedaquilin har en god in vitro-effekt på M. avium [19], men den kliniske effekt er omdiskuteret og endnu ikke understøttet af kliniske studier [20].

Mycobacterium abscessus

M. abscessus-gruppen består af subspecies abscessus, massiliense og bolletii. M. abscessus blev fundet hos 131 patienter i 1991-2015 [4]. Det er således en relativt sjældent forekommende infektion, som til gengæld er særdeles vanskelig at behandle på grund af udbredt antibiotikaresistens [21, 22]. M. abscessus er den hyppigste årsag til NTM-infektioner hos patienter med cystisk fibrose og giver her anledning til nedsættelse af lungefunktionen [23].

Behandling af Mycobacterium abscessus-infektion

Et hyppigt problem ved behandlingen af infektion med M. abscessus subspecies abscessus og massiliense er makrolidresistens, der kan forekomme som mutation eller inducerbar resistens. Den inducerbare resistens kodes af genet erm(41), som kan påvises ved PCR. Prognosen af infektion med M. abscessus er meget afhængig af, om der foreligger makrolidresistens, og behandlingen tilrettelægges på baggrund af resistensundersøgelse for makrolider.

Ved fravær af makrolidresistens anbefales behandling med ≥ 3 stoffer. Initialt startes med 1-2 parenteralt administrerede stoffer (amikacin, imipenem eller tigecyclin) sammen med peroralt givet azithromycin og 1-2 andre peroralt administrerede/inhalerede stoffer (clofazimin, linezolid eller inhaleret amikacin). Initialfasen efterfølges af ≥ 2 stoffer bestående af azithromycin samt 1-2 andre (clofazimin, linezolid, inhaleret amikacin).

Ved makrolidresistens anbefales initialt behandling med ≥ 4 stoffer efterfulgt af en kontinuationsfase med ≥ 2 stoffer. Ved makrolidresistens tælles makroliderne ikke med som aktive stoffer, men kan gives som følge af den immunmodulerende effekt. Behandlingsvarigheden er minimum 12 måneder efter den initiale fase [1, 8].

LUNGEINFEKTIONER MED ANDRE MYKOBAKTERIER

M. avium og M. abscessus er årsag til størstedelen af NTM-lungeinfektioner, mens andre arter forekommer i mindre omfang. M. kansasii kan indimellem ses som infektion hos ellers immunkompetente og raske personer, og sandsynligheden for et tilfredsstillende behandlingsresultat er væsentligt bedre end for lungeinfektion med M. avium complex. M. malmoense er også sporadisk årsag til NTM-lungeinfektion i det nordlige Europa, skønnes ofte at være sygdomsfremkaldende og kan i sin præsentation ligne tuberkulose [11]. M. xenopi giver hyppigst NTM-lungeinfektion og er associeret med dårligere prognose [4].

Påvisning af M. gordonae, der for alle praktiske formål kun forekommer som forurening eller som kolonisationsbakterie, skal kun undtagelsesvist føre til behandling. Vurdering og behandling af disse sjældnere forekommende mykobakterier tilrettelægges individuelt baseret på art samt den kliniske og radiologiske præsentation [11].

OPFØLGNING OG BIVIRKNINGER

Bivirkninger til behandlingen er hyppige og øger risikoen for afbrydelse af behandlingen, som det ses hos 20% af patienterne [12, 24].

Patienter i behandling bør regelmæssigt udspørges om forekomst af bivirkninger, især i den initiale fase. Gastrointestinale bivirkninger ses hyppigst ved makrolider. Ligeledes kan der ses forhøjede levertal – især med rifampicin og moxifloxacin. Hepatitis ses hos 0,1-1% af patienter behandlet med makrolider. Forhøjede niveauer af leverenzymer er som regel reversible efter behandlingspause/endt behandling – kun sjældent forekommer egentlig kemisk hepatitis. En frygtet bivirkning til ethambutol er opticusneuritis, som viser sig ved nedsat syn og påvirket farvesyn og forekommer hos ca. 1% [25]. Patienterne bør derfor synsvurderes ved øjenlæge – både initialt og ved øjensymptomer. Hvis ethambutolrelateret opticusneuritis opdages tidligt, og behandlingen stoppes, kan der være en vis grad af reversibilitet. Makrolider og aminoglykosider kan give kortvarigt eller permanent høretab, og ved langtidsbehandling med aminoglykosid bør patienterne vurderes af ørelæge. ALIS kan give dysfoni, ototoksicitet, nefrotoksicitet, vestibularistoksicitet, hoste og åndenød, men tolereres bedre end i.v.-behandling [1, 13].

Patienterne bør initialt følges med ugentlige blodprøver ved parenteral behandling og med månedlige prøver ved peroral behandling [1, 8]. Der bør sendes materiale til dyrkning af mykobakterier hver måned, indtil der er opnået første negative dyrkning, og herefter hver 2.-3. måned.

KONKLUSION

Behandling af lungeinfektioner forårsaget af NTM er nødvendig, da de ubehandlet er forbundet med høj sygelighed og dødelighed; men behandlingen er ofte kompliceret, langvarig og bivirkningstung – ikke mindst fordi mange af patienterne er ældre og med høj grad af komorbiditet. Samtidig er der behov for bedre dokumentation af effekten. Forekomsten af lungeinfektioner med NTM er stigende på verdensplan og i Danmark, og det forventes, at disse infektioner kommer til at fylde mere i den kliniske praksis fremover. Aktuelt foregår en række kliniske studier, som i de kommende år forhåbentlig vil føre til mere effektive behandlingsregimer. Introduktionen af ALIS udgør den første behandling, som er understøttet af evidens fra randomiserede, kliniske studier.

Konsekvenserne ved NTM-infektioner er store, og sygeligheden er høj. Derfor er der behov for øget opmærksomhed på NTM – især hos de læger, der behandler patienter i øget risiko. Udredning og behandling bør foregå i et multidisciplinært samarbejde for at sikre den bedst mulige behandling, der kan tage højde for den store heterogenitet, der ses – både hos patienterne og mykobakterierne.